Плацебо-контролируемое исследование с несколькими дозами для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики SAP-001 у пациентов с подагрой

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 18 и ≤ 75 лет.
2. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 19 и ≤ 42 кг/м2 при скрининге.
3. Уровни МК ≥ 7,5 мг/дл во время скрининга и при регистрации (День -1).
4. Пациенты должны соответствовать критериям оценки Американской коллегии ревматологов для классификации первичной подагры (Neogi et al, 2015).
5. Пациенты должны иметь возможность принимать профилактику обострений подагры с помощью колхицина 0,6 мг QD на протяжении всего исследования в качестве основного метода предотвращения обострений заболевания. Если колхицин непереносим или противопоказан, напроксен 250 мг два раза в сутки с антагонистами Н2 или без них будет использоваться в качестве средства для профилактики приступов подагры второй линии. Профилактика обострений подагры будет начата при посещении в день -1 у пациентов, ранее не применявших препараты, снижающие уровень МК. У пациентов, прекративших прием препарата(ов) для снижения уровня МК (т.е. вышедших из текущей терапии) в период скрининга, профилактику приступов подагры следует начинать одновременно с прекращением приема препарата(ов) для снижения МК.
6. Не курит или курит мало (выкуривает менее 10 сигарет в день).
7. Пациенты женского пола либо будут находиться в постменопаузе (пациенты женского пола, которые заявляют, что они находятся в постменопаузе, должны иметь прекращение менструаций в течение > 1 года и уровни фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке > 40 мМЕ/мл и эстрадиола в сыворотке < 20 пг/мл); или хирургически стерильные (включая двустороннюю перевязку маточных труб, сальпингэктомию [с или без овариэктомии], хирургическую гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию [с или без гистерэктомии]) в течение как минимум 3 месяцев до скрининга; или согласится использовать с момента регистрации (День -1) и до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата следующие формы контрацепции: метод двойного барьера, гормональные контрацептивы, барьер со спермицидом, диафрагму или цервикальный контрацептив. колпачок со спермицидом, внутриматочная спираль, оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы или стерильный половой партнер. Все пациентки женского пола, за исключением тех, у кого в анамнезе подтверждена хирургическая гистерэктомия, будут иметь отрицательный результат теста мочи на беременность до включения в исследование.
8. Пациенты мужского пола либо будут хирургически стерильны, либо соглашаются использовать с момента регистрации (День -1) и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата следующие формы контрацепции: мужской презерватив со спермицидом и партнерша, которая бесплодна или соглашается использовать гормональные контрацептивы, женский презерватив со спермицидом, диафрагму или цервикальный колпачок со спермицидом, внутриматочную спираль, оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы. Пациенты мужского пола будут воздерживаться от донорства спермы с момента регистрации (День -1) до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

9. Способен понять письменное информированное согласие, предоставляет подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие и соглашается соблюдать требования протокола.

   Когорты с 1 по 3:

10. Пациенты, которые не принимают какие-либо препараты, снижающие МК, в течение 2 недель до введения дозы исследуемого препарата. Пациенты могут прекратить прием препаратов, снижающих уровень МК (т. е. вымывание из текущей терапии) в течение периода скрининга. В случаях, когда пациенту необходимо прекратить прием препаратов, снижающих уровень МК, или пациенту, который ранее не принимал препараты, снижающие уровень МК, в период скрининга следует начать профилактику обострений подагры с колхицина 0,6 мг 1 раз в сутки в качестве основного метода предотвращения обострения заболевания и продолжить его. в период учебы. Если колхицин непереносим или противопоказан, напроксен 250 мг два раза в сутки с антагонистами Н2 или без них будет использоваться в качестве средства для профилактики приступов подагры второй линии.

    Когорта 4:

11. Пациент принимал стабильную дозу аллопуринола в качестве существующей уратснижающей терапии в течение как минимум 3 месяцев до дня 1.

Критерий исключения:

1. Пациентка беременна, планирует беременность или кормит грудью.
2. Имеет в анамнезе или наличие КС сердечно-сосудистых, почечных, легочных, печеночных, желчных или желчных путей, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологических, неврологических или психических заболеваний, которые, по мнению исследователя, не подходят для исследования.
3. Уровень креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 60 мл/мин/1,73 m2 рассчитано с использованием уравнения Сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) (Levey et al 2009; Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек, оценка скорости клубочковой фильтрации) при скрининге.
4. Операции на желудке или кишечнике в анамнезе (за исключением холецистэктомии, аппендэктомии и/или пластики грыжи).
5. Злоупотребление отпускаемыми по рецепту лекарствами, незаконное употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем в соответствии с историей болезни в течение 6 месяцев до визита для скрининга или любое употребление алкоголя в течение как минимум 48 часов до дозирования в День 1.
6. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С (ВГС), соответствующий текущей инфекции. Подтверждающие тесты будут разрешены по усмотрению исследователя, чтобы исключить ложноположительные результаты.
8. Клинически значимое нарушение функции печени при скрининге или регистрации (день -1), определяемое как аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или общий билирубин > ВГН; или наличие в анамнезе острого или хронического гепатита CS (включая инфекционный, метаболический, аутоиммунный, генетический, ишемический или другие формы), цирроз печени или опухоли печени.
9. Положительный результат скрининга на алкоголь или наркотики (за исключением пациентов с положительным скринингом на наркотики, если это результат приема лекарств, назначенных их врачом) при скрининге или регистрации (День -1).
10. Подагра в анамнезе, которая разрешилась в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата в 1-й день (за исключением хронического синовита/артрита). Если во время скрининга возникает обострение подагры, пациенты могут пройти повторный скрининг по прошествии не менее 14 дней после обострения.
11. Имеет известную гиперчувствительность к ингибиторам URAT1, XOI или родственным соединениям.
12. Получение любого другого исследуемого препарата в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата в День 1 или планирование приема исследуемого препарата во время исследования.
13. Использование препаратов или питательных веществ, которые, как известно, значительно модулируют активность цитохрома P450 (CYP)3A, начиная с 14 дней до первой дозы исследуемого препарата в 1-й день до EOS (любые сильные или умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4, включая, помимо прочего, следующие: ингибиторы, такие как кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, атазанавир, эритромицин, кларитромицин, ранитидин, циметидин, верапамил и дилтиазем, и индукторы, такие как рифампицин, рифабутин, глюкокортикоиды, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой) .
14. Участвовал в напряженных упражнениях за 48 часов до регистрации (день -1) или во время исследования через EOS.
15. Сдал или потерял значительный объем (> 500 мл) крови или плазмы в течение 30 дней до регистрации (День -1).
16. Злокачественное новообразование в течение 5 лет до визита для скрининга (за исключением базально-клеточного рака).
17. Имеет проблемы с пониманием требований протокола, инструкций, ограничений, связанных с исследованием, и/или проблемы с пониманием характера, объема и потенциальных последствий участия в данном клиническом исследовании.

18. Маловероятно, что он будет соблюдать требования протокола, инструкции и/или ограничения, связанные с исследованием (например, отказ от сотрудничества, невозможность дальнейшего наблюдения и/или маловероятность завершения клинического исследования).

    Когорты с 1 по 3:

19. Одновременный прием или лечение любыми рецептурными препаратами, продуктами растительного происхождения, витаминами, минералами и безрецептурными препаратами, о которых известно, что они снижают уровень МК (например, аллопуринол, фебуксистат, пробенецид, лесинурад и пеглодиказа) в течение 14 лет. дней до заезда (День -1). Исключения могут быть сделаны в каждом конкретном случае (например, длительное использование низких доз аспирина) после обсуждения и соглашения между исследователем и спонсором.