Placebokontrollierte Mehrfachdosisstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von SAP-001 bei Gichtpatienten

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 und ≤ 75 Jahre.
2. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 19 und ≤ 42 kg/m2 beim Screening.
3. sUA-Spiegel ≥ 7,5 mg/dL während des Screenings und beim Check-in (Tag -1).
4. Patienten müssen die Bewertungskriterien des American College of Rheumatology für die Klassifizierung von primärer Gicht erfüllen (Neogi et al. 2015).
5. Die Patienten müssen in der Lage sein, während der gesamten Studie eine Gichtschübe-Prophylaxe mit Colchicin 0,6 mg einmal täglich als primäre Methode zur Vorbeugung eines Krankheitsschubs einzunehmen. Wenn Colchicin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist, wird Naproxen 250 mg BID mit oder ohne H2-Antagonisten als Zweitlinien-Prophylaxe gegen Gichtanfälle eingesetzt. Die Prophylaxe eines Gichtanfalls wird bei der Visite an Tag -1 bei Patienten eingeleitet, die sUA-Senker-naiv sind. Bei Patienten, die während des Screening-Zeitraums einen oder mehrere sUA-senkende Wirkstoffe absetzen (d. h. Auswaschung aus der aktuellen Therapie), sollte zum Zeitpunkt des Absetzens des/der sUA-senkenden Wirkstoffs/e eine Gichtanfallprophylaxe eingeleitet werden.
6. Ist Nichtraucher oder leichter Raucher (raucht weniger als 10 Zigaretten pro Tag).
7. Weibliche Patientinnen sind entweder postmenopausal (weibliche Patientinnen, die angeben, dass sie postmenopausal sind, sollten seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt haben und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] > 40 mIU/ml und Serumöstradiol < 20 pg/ml aufweisen); oder chirurgisch steril (einschließlich bilateraler Tubenligatur, Salpingektomie [mit oder ohne Ovarektomie], chirurgischer Hysterektomie oder bilateraler Oophorektomie [mit oder ohne Hysterektomie]) für mindestens 3 Monate vor dem Screening; oder willigt ein, ab dem Zeitpunkt des Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments die folgenden Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden: Doppelbarrieremethode, hormonelle Kontrazeptiva, Barriere mit Spermizid, Diaphragma oder Gebärmutterhalskrebs Kappe mit Spermizid, Intrauterinpessar, orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva oder einen sterilen Sexualpartner. Alle Patientinnen, mit Ausnahme derjenigen mit dokumentierter chirurgischer Hysterektomie in der Krankengeschichte, haben vor der Aufnahme in die Studie ein negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests im Urin.
8. Männliche Patienten werden entweder chirurgisch sterilisiert oder stimmen zu, ab dem Zeitpunkt des Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments die folgenden Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden: männliches Kondom mit Spermizid und eine Partnerin, die steril ist oder sich bereit erklärt, hormonelle Verhütungsmittel, ein Kondom für die Frau mit Spermizid, ein Diaphragma oder eine Gebärmutterhalskappe mit Spermizid, ein Intrauterinpessar, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel zu verwenden. Männliche Patienten verzichten ab dem Zeitpunkt des Check-ins (Tag -1) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende.

9. Ist in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen, gibt eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung ab und stimmt zu, die Protokollanforderungen einzuhalten.

   Kohorten 1 bis 3:

10. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Dosis des Studienmedikaments keine UA-senkenden Medikamente einnehmen. Die Patienten können sUA-senkende Wirkstoffe während des Screeningzeitraums absetzen (dh Auswaschen aus der aktuellen Therapie). Bei einem Patienten, der sUA-senkende Mittel absetzen muss, oder bei einem Patienten, der zuvor während des Untersuchungszeitraums keine sUA-senkenden Mittel eingenommen hat, sollte eine Prophylaxe eines Gichtanfalls mit Colchicin 0,6 mg einmal täglich als primäre Methode zur Verhinderung eines Krankheitsschubs eingeleitet und fortgesetzt werden während der Studienzeit. Wenn Colchicin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist, wird Naproxen 250 mg BID mit oder ohne H2-Antagonisten als Zweitlinien-Prophylaxe gegen Gichtanfälle eingesetzt.

    Kohorte 4:

11. Der Patient hat seit mindestens 3 Monaten vor Tag 1 eine stabile Allopurinol-Dosis als bestehende harnsäuresenkende Therapie erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patientin ist schwanger, plant schwanger zu werden oder stillt/stillt.
2. Hat eine Vorgeschichte oder Anwesenheit von CS kardiovaskulärer, renaler, pulmonaler, hepatischer, Gallenblase oder Gallenwege, hämatologischer, gastrointestinaler, endokriner, immunologischer, dermatologischer, neurologischer oder psychiatrischer Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes nicht für die Studie geeignet wäre.
3. Serumkreatininspiegel > 1,5 mg/dl und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 berechnet unter Verwendung der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey et al. 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) beim Screening.
4. Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen (außer Cholezystektomie, Appendektomie und/oder Hernienreparatur sind zulässig).
5. Vorgeschichte von Missbrauch verschreibungspflichtiger Medikamente, Konsum illegaler Drogen oder Alkoholmissbrauch gemäß Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder Alkoholkonsum für mindestens 48 Stunden vor der Dosierung am Tag 1.
6. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV).
7. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus (HCV) im Einklang mit der aktuellen Infektion. Bestätigungstests sind nach Ermessen des Prüfarztes zulässig, um falsch positive Ergebnisse auszuschließen.
8. Klinisch signifikanter abnormaler Leberfunktionstest beim Screening oder Check-in (Tag -1), definiert als Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > ULN; oder eine Vorgeschichte von akuter oder chronischer CS-Hepatitis (einschließlich infektiöser, metabolischer, autoimmuner, genetischer, ischämischer oder anderer Formen), Leberzirrhose oder Lebertumoren.
9. Positiver Screening auf Alkohol oder Drogenmissbrauch (außer bei Patienten mit einem positiven Drogenscreening, wenn dies auf ein von ihrem Arzt verschriebenes Medikament zurückzuführen ist) beim Screening oder Check-in (Tag -1).
10. Vorgeschichte eines Gichtanfalls, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments an Tag 1 abgeklungen ist (ausgenommen chronische Synovitis/Arthritis). Wenn während des Screenings ein Gichtanfall auftritt, können die Patienten nach einem Zeitraum von mindestens 14 Tagen nach dem Anfall erneut gescreent werden.
11. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen URAT1-Inhibitoren, XOIs oder verwandte Verbindungen.
12. Erhalt eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments an Tag 1 oder Planung der Einnahme eines Prüfpräparats während der Studie.
13. Verwendung von Arzneimitteln oder Nährstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Cytochrom P450 (CYP)3A-Aktivität signifikant modulieren, beginnend 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments an Tag 1 bis EOS (alle starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgende: Inhibitoren wie Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Atazanavir, Erythromycin, Clarithromycin, Ranitidin, Cimetidin, Verapamil und Diltiazem und Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Glucocorticoide, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut) .
14. Teilnahme an anstrengenden Übungen ab 48 Stunden vor dem Check-in (Tag -1) oder während der Studie durch EOS.
15. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) eine erhebliche Menge (> 500 ml) Blut oder Plasma gespendet oder verloren.
16. Bösartigkeit innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch (ausgenommen Basalzellkarzinom).
17. Hat Probleme, die Protokollanforderungen, Anweisungen, studienbezogenen Einschränkungen zu verstehen und/oder Probleme, die Art, den Umfang und die möglichen Folgen der Teilnahme an dieser klinischen Studie zu verstehen.

18. Es ist unwahrscheinlich, dass die Protokollanforderungen, Anweisungen und/oder studienbezogenen Einschränkungen eingehalten werden (z. B. unkooperative Einstellung, Nichtverfügbarkeit für Nachuntersuchungen und/oder Unwahrscheinlichkeit, die klinische Studie abzuschließen).

    Kohorten 1 bis 3:

19. Gleichzeitige Anwendung oder Behandlung mit verschreibungspflichtigen Medikamenten, pflanzlichen Produkten, Vitaminen, Mineralstoffen und rezeptfreien (OTC) Medikamenten, die bekanntermaßen die sUA-Spiegel senken (z. B. Allopurinol, Febuxistat, Probenecid, Lesinurad und Peglodicase) innerhalb von 14 Tage vor dem Check-in (Tag -1). Ausnahmen können von Fall zu Fall (z. B. bei chronischer Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin) nach Absprache und Vereinbarung zwischen Prüfarzt und Sponsor gemacht werden.