Placebokontrollerad multipeldosstudie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik hos SAP-001 hos giktpatienter

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna ≥ 18 och ≤ 75 år.
2. Body mass index (BMI) ≥ 19 och ≤ 42 kg/m2 vid screening.
3. sUA-nivåer ≥ 7,5 mg/dL under screening och vid incheckning (dag -1).
4. Patienter måste uppfylla American College of Rheumatology poängkriterier för klassificering av primär gikt (Neogi et al 2015).
5. Patienter måste kunna ta giktprofylax med kolchicin 0,6 mg QD under hela studien som den primära metoden för att förhindra sjukdomsuppblossning. Om kolchicin inte tolereras eller kontraindiceras, kommer naproxen 250 mg två gånger dagligen med eller utan H2-antagonister att användas som ett andra linjens förebyggande av giktutbrott. Giktprofylax kommer att initieras vid dag -1-besöket hos patienter som är naiva med sUA-sänkande medel. För patienter som avbryter behandling med ett eller flera sUA-sänkande medel (dvs. tvättning från aktuell behandling) under screeningsperioden, bör profylax för giktutbrott initieras vid tidpunkten för avbrytande av det eller de sUA-sänkande medlen.
6. Är icke-rökare eller lättrökare (röker färre än 10 cigaretter per dag).
7. Kvinnliga patienter kommer antingen att vara postmenopausala (kvinnliga patienter som uppger att de är postmenopausala bör ha haft upphörande menstruationer i > 1 år och ha serum follikelstimulerande hormon [FSH] nivåer > 40 mIU/ml och serumöstradiol < 20 pg/ml); eller kirurgiskt steril (inklusive bilateral äggledarligation, salpingektomi [med eller utan ooforektomi], kirurgisk hysterektomi eller bilateral ovhorektomi [med eller utan hysterektomi]) i minst 3 månader före screening; eller kommer att gå med på att, från incheckningstillfället (dag -1) till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, använda följande former av preventivmedel: dubbelbarriärmetod, hormonella preventivmedel, barriär med spermiedödande medel, diafragma eller cervikal lock med spermiedödande medel, intrauterin enhet, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel eller en steril sexuell partner. Alla kvinnliga patienter, förutom de med dokumenterad kirurgisk hysterektomi i medicinsk historia, kommer att ha ett negativt uringraviditetstestresultat innan de registreras i studien.
8. Manliga patienter kommer antingen att vara kirurgiskt sterila eller samtycka till att använda, från incheckningstillfället (dag -1) till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, följande former av preventivmedel: manlig kondom med spermiedödande medel och en kvinnlig partner som är steril eller samtycker till att använda hormonella preventivmedel, kvinnlig kondom med spermiedödande medel, diafragma eller livmoderhalscancer med spermiedödande medel, intrauterin enhet, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel. Manliga patienter kommer att avstå från spermiedonation från tidpunkten för incheckning (dag -1) till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

9. Är kapabel att förstå det skriftliga informerade samtycket, ger undertecknat och bevittnat skriftligt informerat samtycke och samtycker till att följa protokollets krav.

   Kohorter 1 till 3:

10. Patienter som inte tar några UA-sänkande läkemedel inom 2 veckor före dosen av studieläkemedlet. Patienter kan avbryta behandlingen med sUA-sänkande medel (dvs. tvättning från pågående behandling) under screeningsperioden. I fall av en patient som måste avbryta behandling med sUA-sänkande medel eller en patient som inte tidigare tagit sUA-sänkande medel under screeningperioden, bör profylax för giktutbrott inledas med kolchicin 0,6 mg dagligen som den primära metoden för att förhindra sjukdomsuppblossning och fortsätta. under studietiden. Om kolchicin inte tolereras eller kontraindiceras, kommer naproxen 250 mg två gånger dagligen med eller utan H2-antagonister att användas som ett andra linjens förebyggande av giktutbrott.

    Kohort 4:

11. Patienten har fått en stabil dos av allopurinol som befintlig uratsänkande behandling i minst 3 månader före dag 1.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnlig patient är gravid, planerar att bli gravid eller ammar/ammar.
2. Har en historia eller närvaro av CS kardiovaskulär, njur-, lung-, lever-, gallblåsa eller gallvägar, hematologiska, gastrointestinala, endokrina, immunologiska, dermatologiska, neurologiska eller psykiatriska sjukdomar, som enligt utredarens uppfattning inte skulle vara lämpliga för studien.
3. Serumkreatininnivå > 1,5 mg/dL och/eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 beräknat med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey et al 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) vid screening.
4. Historik av mag- eller tarmkirurgi (förutom kolecystektomi, blindtarmsoperation och/eller bråckreparation kommer att tillåtas).
5. Historik av receptbelagd drogmissbruk, olaglig droganvändning eller alkoholmissbruk enligt medicinsk historia inom 6 månader före screeningbesöket eller all alkoholanvändning i minst 48 timmar före dosering på dag 1.
6. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV).
7. Positivt test för hepatit B-virus eller hepatit C-virus (HCV) i överensstämmelse med aktuell infektion. Bekräftande tester kommer att tillåtas efter utredarens gottfinnande för att utesluta falska positiva.
8. Kliniskt signifikant onormal leverfunktionstest vid screening eller incheckning (dag -1), definierat som aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin > ULN; eller en historia av CS akut eller kronisk hepatit (inklusive infektiös, metabolisk, autoimmun, genetisk, ischemisk eller andra former), hepatocirros eller levertumörer.
9. Positiv screening för alkohol eller missbruk av droger (förutom patienter med positiv drogscreening om det är ett resultat av en ordinerad medicin från sin läkare) vid screening eller incheckning (Dag -1).
10. Historik av giktutslag som försvunnit inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet på dag 1 (exklusive kronisk synovit/artrit). Om ett giktutbrott inträffar under screening, kan patienterna screenas på nytt efter att minst 14 dagar har gått efter uppflammningen.
11. Har en känd överkänslighet mot URAT1-hämmare, XOI eller relaterade föreningar.
12. Mottagande av någon annan prövningsprodukt inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet på dag 1 eller planerar att ta ett prövningsmedel under studien.
13. Användning av läkemedel eller näringsämnen som är kända för att signifikant modulera cytokrom P450 (CYP)3A-aktivitet från 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet på dag 1 fram till EOS (alla starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4, inklusive men inte begränsat till följande: inhibitorer såsom ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erytromycin, klaritromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil och diltiazem; och inducerare såsom rifampicin, rifabutin, glukomakortikoider, karfenenybartoider, karbafenybartoider, karbafenybartoider, karbafenybartoider, karbafenybartoider, .
14. Deltog i ansträngande träning från 48 timmar före incheckning (Dag -1) eller under studien genom EOS.
15. Har donerat eller förlorat en betydande volym (> 500 ml) blod eller plasma inom 30 dagar före incheckning (dag -1).
16. Malignitet inom 5 år före screeningbesöket (exklusive basalcellscancer).
17. Har problem med att förstå protokollkraven, instruktioner, studierelaterade begränsningar och/eller problem med att förstå arten, omfattningen och potentiella konsekvenserna av att delta i denna kliniska studie.

18. Kommer sannolikt inte att följa protokollkraven, instruktionerna och/eller studierelaterade restriktioner (t.ex. osamarbetsvillig attityd, otillgänglig för uppföljning och/eller osannolikhet att slutföra den kliniska studien).

    Kohorter 1 till 3:

19. Samtidig användning av eller behandling med receptbelagda läkemedel, örtprodukter, vitaminer, mineraler och receptfria (OTC) läkemedel som är kända för att sänka sUA-nivåer (t.ex. allopurinol, febuxistat, probenecid, lesinurad och peglodicase) inom 14 dagar före incheckning (dag -1). Undantag kan göras från fall till fall (såsom kronisk användning av lågdos aspirin) efter diskussion och överenskommelse mellan utredaren och sponsorn.