Placebem kontrolovaná studie s více dávkami k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky SAP-001 u pacientů s dnou

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 19 a ≤ 42 kg/m2 při screeningu.
3. Hladiny sUA ≥ 7,5 mg/dl během screeningu a při kontrole (den -1).
4. Pacienti musí splňovat hodnotící kritéria American College of Rheumatology pro klasifikaci primární dny (Neogi et al 2015).
5. Pacienti musí být schopni užívat profylaxi dnavého vzplanutí kolchicinem 0,6 mg QD během celé studie jako primární metodu prevence vzplanutí onemocnění. Není-li kolchicin tolerován nebo kontraindikován, použije se naproxen 250 mg dvakrát denně s antagonisty H2 nebo bez nich jako profylaktické činidlo druhé linie proti vzplanutí dny. Profylaxe vzplanutí dny bude zahájena v den -1 u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni látkami snižujícími sUA. U pacientů, kteří během období screeningu přestanou užívat přípravek (látky) snižující sUA (tj. vymývání ze současné léčby), by měla být profylaxe dnavého vzplanutí zahájena v době vysazení přípravku (látek) snižujících sUA.
6. Je nekuřák nebo lehký kuřák (kouří méně než 10 cigaret denně).
7. Pacientky budou buď postmenopauzální (pacientky, které uvádějí, že jsou postmenopauzální, by měly mít ukončení menstruace na > 1 rok a měly by mít hladiny folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 40 mIU/ml a sérového estradiolu < 20 pg/ml); nebo chirurgicky sterilní (včetně bilaterální tubární ligace, salpingektomie [s nebo bez ooforektomie], chirurgické hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie [s nebo bez hysterektomie]) po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem; nebo bude souhlasit s používáním následujících forem antikoncepce od okamžiku přihlášení (den -1) do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku: dvoubariérová metoda, hormonální antikoncepce, bariéra se spermicidem, bránice nebo cervikální víčko se spermicidem, nitroděložní tělísko, orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce nebo sterilní sexuální partner. Všechny pacientky, kromě pacientek s dokumentovanou chirurgickou hysterektomií v anamnéze, budou mít negativní výsledek těhotenského testu moči před zařazením do studie.
8. Pacienti mužského pohlaví budou buď chirurgicky sterilní, nebo budou souhlasit s tím, že od okamžiku přihlášení (den -1) do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku budou používat následující formy antikoncepce: mužský kondom se spermicidem a partnerka, která je sterilní nebo souhlasí s používáním hormonální antikoncepce, ženského kondomu se spermicidem, bránice nebo cervikálního uzávěru se spermicidem, nitroděložního tělíska, perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce. Pacienti mužského pohlaví se zdrží dárcovství spermií od okamžiku přihlášení (den -1) do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

9. Je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu, poskytuje podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas a souhlasí s dodržováním požadavků protokolu.

   Kohorty 1 až 3:

10. Pacienti, kteří neužívají žádné léky na snížení hladiny UA během 2 týdnů před dávkou studovaného léku. Pacienti mohou během období screeningu vysadit léky snižující hladinu sUA (tj. vymývání ze současné terapie). V případě pacientů, kteří musí vysadit léky snižující hladinu SUA, nebo u pacientů, kteří dříve během období screeningu léky snižující hladinu SUA neužívali, by měla být profylaxe dnavého záchvatu zahájena kolchicinem 0,6 mg QD jako primární metodou k prevenci vzplanutí onemocnění a měla by pokračovat během studijního období. Není-li kolchicin tolerován nebo kontraindikován, použije se naproxen 250 mg dvakrát denně s antagonisty H2 nebo bez nich jako profylaktické činidlo druhé linie proti vzplanutí dny.

    Kohorta 4:

11. Pacient byl na stabilní dávce alopurinolu jako stávající terapie snižující uráty po dobu nejméně 3 měsíců před 1. dnem.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientka je těhotná, plánuje otěhotnět nebo kojí/kojí.
2. Má anamnézu nebo přítomnost CS kardiovaskulárního, renálního, plicního, jaterního, žlučníkového nebo žlučového traktu, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, neurologického nebo psychiatrického onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího nebylo pro studii vhodné.
3. Hladina kreatininu v séru > 1,5 mg/dl a/nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 vypočtené pomocí rovnice pro spolupráci při epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI) (Levey et al 2009; Národní institut diabetu a onemocnění trávicího traktu a ledvin, Estimating Glomerular Filtration Rate) při screeningu.
4. Anamnéza operace žaludku nebo střev (kromě cholecystektomie, apendektomie a/nebo opravy kýly bude povolena).
5. Anamnéza zneužívání léků na předpis, užívání nelegálních drog nebo zneužívání alkoholu podle anamnézy během 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo jakékoli užívání alkoholu po dobu nejméně 48 hodin před podáním dávky v den 1.
6. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV).
7. Pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C (HCV) v souladu s aktuální infekcí. Potvrzující testy budou povoleny podle uvážení zkoušejícího, aby se vyloučily falešně pozitivní výsledky.
8. Klinicky významné abnormální jaterní funkční testy při screeningu nebo kontrole (den -1), definované jako aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin > ULN; nebo anamnéza CS akutní nebo chronické hepatitidy (včetně infekčních, metabolických, autoimunitních, genetických, ischemických nebo jiných forem), hepatocirhózy nebo nádorů jater.
9. Pozitivní screening na zneužívání alkoholu nebo drog (kromě pacientů s pozitivním screeningem na drogy, pokud je výsledkem léků předepsaných jejich lékařem) při screeningu nebo kontrole (den -1).
10. Anamnéza dnavého vzplanutí, která vymizela během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva v den 1 (s výjimkou chronické synovitidy/artritidy). Pokud během screeningu dojde k záchvatu dny, pacienti mohou být znovu vyšetřeni po uplynutí doby alespoň 14 dnů od vzplanutí.
11. Má známou přecitlivělost na inhibitory URAT1, XOI nebo příbuzné sloučeniny.
12. Příjem jakéhokoli jiného hodnoceného produktu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku v den 1 nebo plánování užívání zkoumaného činidla během studie.
13. Užívání léků nebo živin, o kterých je známo, že významně modulují aktivitu cytochromu P450 (CYP)3A počínaje 14 dny před první dávkou studovaného léku v den 1 až do EOS (jakékoli silné nebo středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, včetně, ale bez omezení na ně následující: inhibitory, jako je ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erythromycin, klarithromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil a diltiazem; a induktory, jako je rifampicin, rifabutin, glukokortikoidy, karbamazepin, karbamazepin, karbamazepin. .
14. Účastnil se namáhavého cvičení 48 hodin před příjezdem (den -1) nebo během studie prostřednictvím EOS.
15. Daroval nebo ztratil významný objem (> 500 ml) krve nebo plazmy během 30 dnů před příjezdem (den -1).
16. Malignita během 5 let před screeningovou návštěvou (s výjimkou bazaliomu).
17. Má problémy s pochopením požadavků protokolu, pokynů, omezení souvisejících se studií a/nebo problémy s pochopením povahy, rozsahu a potenciálních důsledků účasti v této klinické studii.

18. Je nepravděpodobné, že by dodržel požadavky protokolu, pokyny a/nebo omezení související se studií (např. nespolupracující přístup, nedostupnost pro sledování a/nebo nepravděpodobnost dokončení klinické studie).

    Kohorty 1 až 3:

19. Současné užívání nebo léčba jakýmikoli léky na předpis, rostlinnými produkty, vitamíny, minerály a volně prodejnými (OTC) léky, o kterých je známo, že snižují hladiny sUA (např. alopurinol, febuxistat, probenecid, lesinurad a peglodikáza) do 14 dní před příjezdem (den -1). Výjimky mohou být učiněny případ od případu (jako je chronické užívání nízké dávky aspirinu) po diskusi a dohodě mezi zkoušejícím a sponzorem.