Estudo de Dose Múltipla Controlado por Placebo para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do SAP-001 em Pacientes com Gota

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres ≥ 18 e ≤ 75 anos de idade.
2. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 19 e ≤ 42 kg/m2 na triagem.
3. níveis de sUA ≥ 7,5 mg/dL durante a triagem e no check-in (Dia -1).
4. Os pacientes devem atender aos critérios de pontuação do American College of Rheumatology para a classificação de gota primária (Neogi et al 2015).
5. Os pacientes devem ser capazes de tomar a profilaxia da exacerbação da gota com colchicina 0,6 mg QD durante todo o estudo como o método principal para prevenir a exacerbação da doença. Se a colchicina não for tolerada ou contraindicada, naproxeno 250 mg BID com ou sem antagonistas H2 será empregado como um agente profilático de segunda linha para crises de gota. A profilaxia do surto de gota será iniciada na visita do Dia -1 em pacientes que são virgens de agente redutor de sUA. Para pacientes que descontinuam um(s) agente(s) redutor(es) de sUA (isto é, washout da terapia atual) durante o período de triagem, a profilaxia para exacerbação da gota deve ser iniciada no momento da descontinuação do(s) agente(s) redutor(es) de sUA.
6. Não fumante ou fumante leve (fuma menos de 10 cigarros por dia).
7. Pacientes do sexo feminino estarão na pós-menopausa (pacientes do sexo feminino que declaram estar na pós-menopausa devem ter cessado a menstruação por > 1 ano e ter níveis séricos de hormônio folículo-estimulante [FSH] > 40 mIU/mL e estradiol sérico < 20 pg/mL); ou cirurgicamente estéril (incluindo laqueadura bilateral de trompas, salpingectomia [com ou sem ooforectomia], histerectomia cirúrgica ou ooforectomia bilateral [com ou sem histerectomia]) por pelo menos 3 meses antes da triagem; ou concordará em usar, desde o momento do check-in (Dia -1) até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, as seguintes formas de contracepção: método de barreira dupla, contraceptivos hormonais, barreira com espermicida, diafragma ou cervical gorro com espermicida, dispositivo intrauterino, anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​ou parceiro sexual estéril. Todas as pacientes do sexo feminino, exceto aquelas com histerectomia cirúrgica documentada no histórico médico, terão um resultado negativo no teste de gravidez na urina antes da inclusão no estudo.
8. Os pacientes do sexo masculino serão cirurgicamente estéreis ou concordarão em usar, desde o momento do check-in (Dia -1) até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, as seguintes formas de contracepção: preservativo masculino com espermicida e uma parceira que é estéril ou concorda em usar contraceptivos hormonais, preservativo feminino com espermicida, diafragma ou capuz cervical com espermicida, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis. Os pacientes do sexo masculino se absterão de doar esperma desde o momento do check-in (Dia -1) até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

9. É capaz de entender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e concorda em cumprir os requisitos do protocolo.

   Coortes 1 a 3:

10. Pacientes que não estão tomando nenhum medicamento para redução de AU dentro de 2 semanas antes da dose do medicamento em estudo. Os pacientes podem descontinuar os agentes redutores de sUA (ou seja, washout da terapia atual) durante o período de triagem. Nos casos de um paciente que deve descontinuar agentes redutores de sUA ou de um paciente que não tenha tomado anteriormente agentes redutores de sUA durante o período de triagem, a profilaxia da exacerbação da gota deve ser iniciada com colchicina 0,6 mg QD como o principal método para prevenir a exacerbação da doença e ser continuada durante o período de estudo. Se a colchicina não for tolerada ou contraindicada, naproxeno 250 mg BID com ou sem antagonistas H2 será empregado como um agente profilático de segunda linha para crises de gota.

    Coorte 4:

11. O paciente esteve em uma dose estável de alopurinol como terapia existente para redução de urato por pelo menos 3 meses antes do Dia 1.

Critério de exclusão:

1. Paciente do sexo feminino está grávida, planejando engravidar ou amamentando/amamentando.
2. Tem história ou presença de doença cardiovascular, renal, pulmonar, hepática, da vesícula biliar ou do trato biliar, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, neurológica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, não seria adequada para o estudo.
3. Nível de creatinina sérica > 1,5 mg/dL e/ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 calculado usando a equação Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) (Levey et al 2009; Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, Estimando a Taxa de Filtração Glomerular) na triagem.
4. Histórico de cirurgia estomacal ou intestinal (exceto colecistectomia, apendicectomia e/ou reparo de hérnia serão permitidos).
5. Histórico de abuso de drogas prescritas, uso de drogas ilícitas ou abuso de álcool de acordo com o histórico médico dentro de 6 meses antes da visita de triagem ou qualquer uso de álcool por pelo menos 48 horas antes da dosagem no Dia 1.
6. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
7. Teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C (HCV) compatível com infecção atual. Testes confirmatórios serão permitidos a critério do investigador para descartar falsos positivos.
8. Teste de função hepática anormal clinicamente significativo na triagem ou check-in (Dia -1), definido como aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > LSN; ou história de hepatite aguda ou crônica com SC (incluindo formas infecciosas, metabólicas, autoimunes, genéticas, isquêmicas ou outras formas), hepatocirrose ou tumores hepáticos.
9. Triagem positiva para álcool ou drogas de abuso (exceto para pacientes com triagem positiva para drogas se for resultado de um medicamento prescrito por seu médico) na triagem ou check-in (Dia -1).
10. História de um surto de gota que é resolvido dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo no Dia 1 (exclusivo de sinovite/artrite crônica). Se ocorrer um surto de gota durante a triagem, os pacientes podem ser rastreados novamente após um período de pelo menos 14 dias após o surto.
11. Tem hipersensibilidade conhecida a inibidores de URAT1, XOIs ou compostos relacionados.
12. Recebimento de qualquer outro produto experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo no Dia 1 ou planejamento de tomar um agente experimental durante o estudo.
13. Uso de medicamentos ou nutrientes conhecidos por modular significativamente a atividade do citocromo P450 (CYP)3A a partir de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo no Dia 1 até EOS (quaisquer inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4, incluindo, entre outros, o seguintes: inibidores como cetoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamil e diltiazem; e indutores como rifampicina, rifabutina, glicocorticoides, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e erva de São João) .
14. Participou de exercício extenuante desde 48 horas antes do check-in (Dia -1) ou durante o estudo através do EOS.
15. Doou ou perdeu um volume significativo (> 500 mL) de sangue ou plasma nos 30 dias anteriores ao check-in (Dia -1).
16. Malignidade dentro de 5 anos antes da consulta de triagem (excluindo carcinoma basocelular).
17. Tem problemas para entender os requisitos do protocolo, instruções, restrições relacionadas ao estudo e/ou problemas para entender a natureza, escopo e possíveis consequências da participação neste estudo clínico.

18. É improvável que cumpra os requisitos do protocolo, instruções e/ou restrições relacionadas ao estudo (por exemplo, atitude não cooperativa, indisponibilidade para acompanhamento e/ou improbabilidade de concluir o estudo clínico).

    Coortes 1 a 3:

19. Uso concomitante ou tratamento com quaisquer medicamentos prescritos, produtos fitoterápicos, vitaminas, minerais e medicamentos de venda livre (OTC) conhecidos por reduzir os níveis de sUA (por exemplo, alopurinol, febuxistat, probenecid, lesinurad e peglodicase) dentro de 14 dias antes do check-in (Dia -1). Exceções podem ser feitas caso a caso (como uso crônico de aspirina em baixa dosagem) após discussão e acordo entre o investigador e o patrocinador.