Placebo-kontrollos, többszörös dózisú vizsgálat az SAP-001 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére köszvényes betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő ≥ 18 és ≤ 75 éves.
2. Testtömegindex (BMI) ≥ 19 és ≤ 42 kg/m2 a szűréskor.
3. sUA-szint ≥ 7,5 mg/dl a szűrés során és a bejelentkezéskor (-1. nap).
4. A betegeknek meg kell felelniük az American College of Rheumatology pontozási kritériumainak az elsődleges köszvény besorolásához (Neogi et al 2015).
5. A betegeknek képesnek kell lenniük a köszvény fellángolásának megelőzésére 0,6 mg QD kolhicinnel a vizsgálat során, mint a betegség fellángolásának megelőzésének elsődleges módszerére. Ha a kolhicin nem tolerálható vagy ellenjavallt, a naproxen 250 mg naponta kétszer H2-antagonistákkal vagy anélkül alkalmazzák a köszvény fellángolásának megelőzésére szolgáló második vonalbeli szerként. Az sUA-csökkentő szert még nem szedő betegeknél a köszvény fellángolásának profilaxisát az -1. napi vizittel kezdik meg. Azoknál a betegeknél, akik a szűrési időszak alatt abbahagyják az sUA-csökkentő szer(ek) szedését (azaz a jelenlegi terápiából kiürülnek), a köszvény fellángolásának profilaxisát az sUA-csökkentő szer(ek) abbahagyásakor kell megkezdeni.
6. Nemdohányzó vagy enyhén dohányos (kevesebb, mint 10 cigarettát szív el naponta).
7. A női betegek vagy posztmenopauzálisak (a posztmenopauzában lévő női betegeknél a menstruációnak több mint 1 évre le kellett volna állnia, és a szérum tüszőstimuláló hormon [FSH] szintje > 40 mIU/ml és a szérum ösztradiol szintje < 20 pg/ml); vagy műtétileg steril (beleértve a kétoldali petevezeték lekötését, a salpingectomiát [peteeltávolítással vagy anélkül], a műtéti méheltávolítást vagy a kétoldali petefészek-eltávolítást [histerectomiával vagy anélkül]) a szűrést megelőzően legalább 3 hónapig; vagy beleegyezik abba, hogy a bejelentkezés időpontjától (-1. nap) a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90. napig a következő fogamzásgátlási formákat használja: kettős korlátos módszer, hormonális fogamzásgátlók, spermiciddel ellátott gát, rekeszizom vagy méhnyak spermiciddel, méhen belüli eszközzel, orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlóval, vagy steril szexuális partnerrel. Minden nőbetegnek, kivéve azokat, akiknek kórtörténetében dokumentált műtéti méheltávolítás szerepel, negatív vizelet terhességi teszt eredménye lesz a vizsgálatba való felvétel előtt.
8. A férfi betegek vagy műtétileg sterilek lesznek, vagy beleegyeznek abba, hogy a bejelentkezéstől (-1. nap) a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig a következő fogamzásgátlási formákat használják: férfi óvszer spermiciddel és női partner, aki steril, vagy beleegyezik abba, hogy hormonális fogamzásgátlót, női óvszert spermiciddel, membránt vagy méhnyak sapkát spermiciddel, intrauterin eszközt, orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlót használjon. A férfi betegek a bejelentkezés időpontjától (-1. nap) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig tartózkodnak a spermaadástól.

9. Képes megérteni az írásos tájékoztatáson alapuló hozzájárulást, aláírt és tanúvallomásos írásos beleegyezést ad, és vállalja, hogy megfelel a protokoll követelményeinek.

   1–3. kohorsz:

10. Olyan betegek, akik nem szednek UA-csökkentő gyógyszert a vizsgált gyógyszer adagját megelőző 2 héten belül. A betegek a szűrési időszak alatt abbahagyhatják az sUA-csökkentő szerek (azaz a jelenlegi terápiából való kiürülés) alkalmazását. Azoknál a betegeknél, akiknek abba kell hagyniuk az sUA-csökkentő szerek szedését, vagy olyan betegeknél, akik korábban nem szedtek sUA-csökkentő szereket a szűrési időszak alatt, a köszvény fellángolásának profilaxisát a betegség fellángolásának megelőzésének elsődleges módszereként 0,6 mg QD kolhicinnel kell kezdeni, és folytatni kell. a tanulmányi időszak alatt. Ha a kolhicin nem tolerálható vagy ellenjavallt, a naproxen 250 mg naponta kétszer H2-antagonistákkal vagy anélkül alkalmazzák a köszvény fellángolásának megelőzésére szolgáló második vonalbeli szerként.

    4. kohorsz:

11. A beteg az 1. napot megelőzően legalább 3 hónapig stabil allopurinol adagban részesült urátcsökkentő terápiaként.

Kizárási kritériumok:

1. Női beteg terhes, terhességet tervez, vagy szoptat/szoptat.
2. Korábban vagy jelen van szív- és érrendszeri, vese-, tüdő-, máj-, epehólyag- vagy epeúti, hematológiai, gyomor-bélrendszeri, endokrin, immunológiai, bőrgyógyászati, neurológiai vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint nem lenne alkalmas a vizsgálatra.
3. A szérum kreatinin szintje > 1,5 mg/dl és/vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≤ 60 ml/perc/1,73 m2 a Krónikus Vesebetegség Epidemiológiai Együttműködési (CKD-EPI) egyenlete (Levey et al 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerularis Filtration Rate) alapján számított szűréskor.
4. Gyomor- vagy bélműtét anamnézisében (kivéve a kolecisztektómia, vakbélműtét és/vagy sérvjavítás megengedett).
5. Vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés, tiltott kábítószer-használat vagy alkoholfogyasztás a kórtörténet szerint a szűrővizsgálatot megelőző 6 hónapon belül, vagy bármilyen alkoholfogyasztás az 1. napon történő adagolás előtt legalább 48 órával.
6. Pozitív teszt a humán immunhiány vírusra (HIV).
7. Pozitív hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus (HCV) teszt, amely megfelel a jelenlegi fertőzésnek. A megerősítő teszteket a vizsgáló belátása szerint engedélyezik, hogy kizárják a hamis pozitív eredményeket.
8. Klinikailag szignifikáns kóros májfunkciós teszt a szűréskor vagy bejelentkezéskor (-1. nap), amely aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) > 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy összbilirubin > ULN; vagy az anamnézisben szereplő CS akut vagy krónikus hepatitis (beleértve a fertőző, metabolikus, autoimmun, genetikai, ischaemiás vagy egyéb formákat), hepatocirrhosis vagy májdaganat.
9. Pozitív szűrés az alkohollal vagy drogokkal való visszaélésre (kivéve azokat a betegeket, akiknél pozitív a gyógyszerszűrés, ha az orvosuk által felírt gyógyszeres kezelés eredménye) a szűrés vagy a bejelentkezés során (-1. nap).
10. Az anamnézisben szereplő köszvény fellángolása, amely a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül megszűnt az 1. napon (kivéve a krónikus ízületi gyulladást/ízületi gyulladást). Ha a szűrés során köszvény fellángolása lép fel, a betegeket a fellángolást követő legalább 14 nap elteltével újra lehet szűrni.
11. Ismert túlérzékenysége van az URAT1 inhibitorokkal, XOI-kkal vagy rokon vegyületekkel szemben.
12. Bármilyen más vizsgálati készítmény átvétele a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül az 1. napon, vagy vizsgálati szer szedésének tervezése a vizsgálat során.
13. Olyan gyógyszerek vagy tápanyagok használata, amelyekről ismert, hogy jelentősen módosítják a citokróm P450 (CYP)3A aktivitását a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal az 1. napon az EOS-ig (a CYP3A4 bármely erős vagy mérsékelt inhibitora vagy induktora, beleértve, de nem kizárólagosan a a következők: inhibitorok, mint a ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, eritromicin, klaritromicin, ranitidin, cimetidin, verapamil és diltiazem; és induktorok, mint például rifampicin, rifabutin, glükokortikoidok, phennyo-bitálin, phenyto-bitál .
14. Megerőltető edzésben vett részt 48 órával a bejelentkezés előtt (-1. nap) vagy a vizsgálat során az EOS rendszeren keresztül.
15. Jelentős mennyiségű (> 500 ml) vért vagy plazmát adott vagy veszített a bejelentkezést megelőző 30 napon belül (-1. nap).
16. Rosszindulatú daganat a szűrővizsgálatot megelőző 5 éven belül (a bazálissejtes karcinóma kivételével).
17. Problémái vannak a protokoll követelményeinek, az utasításoknak, a vizsgálattal kapcsolatos korlátozásoknak és/vagy a klinikai vizsgálatban való részvétel természetének, terjedelmének és lehetséges következményeinek megértésében.

18. Nem valószínű, hogy megfelel a protokoll követelményeinek, utasításainak és/vagy a vizsgálattal kapcsolatos korlátozásoknak (pl. nem együttműködő hozzáállás, nem elérhető nyomon követésre és/vagy a klinikai vizsgálat befejezésének valószínűtlensége).

    1–3. kohorsz:

19. Bármilyen vényköteles gyógyszer, gyógynövénykészítmény, vitamin, ásványi anyag és vény nélkül kapható (OTC) gyógyszer (pl. allopurinol, febuxisztát, probenecid, lesinurad és peglodicase) egyidejű alkalmazása vagy kezelése 14 éven belül nappal a bejelentkezés előtt (-1. nap). A vizsgálatot végző személy és a megbízó közötti megbeszélést és megállapodást követően eseti alapon kivételek tehetők (például alacsony dózisú aszpirin krónikus alkalmazása).