Placebo-gecontroleerde studie met meerdere doses om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van SAP-001 bij jichtpatiënten te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥ 18 en ≤ 75 jaar.
2. Body mass index (BMI) ≥ 19 en ≤ 42 kg/m2 bij screening.
3. sUA-waarden ≥ 7,5 mg/dL tijdens de screening en bij het inchecken (dag -1).
4. Patiënten moeten voldoen aan de scorecriteria van het American College of Rheumatology voor de classificatie van primaire jicht (Neogi et al 2015).
5. Patiënten moeten tijdens het onderzoek jichtaanvallen profylaxe met colchicine 0,6 mg QD kunnen gebruiken als primaire methode om ziekteaanvallen te voorkomen. Als colchicine niet wordt verdragen of gecontra-indiceerd is, zal naproxen 250 mg tweemaal daags met of zonder H2-antagonisten worden gebruikt als tweedelijns profylactisch middel tegen jichtaanvallen. Bij patiënten die sUA-verlagende middelen-naïef zijn, zal profylaxe van jichtaanvallen worden gestart tijdens het bezoek op dag 1. Voor patiënten die stoppen met een sUA-verlagend middel (dwz wash-out van de huidige therapie) tijdens de screeningperiode, moet jichtaanvalprofylaxe worden gestart op het moment dat de sUA-verlagende middelen worden stopgezet.
6. Is een niet-roker of lichte roker (rookt minder dan 10 sigaretten per dag).
7. Vrouwelijke patiënten zullen ofwel postmenopauzaal zijn (vrouwelijke patiënten die aangeven postmenopauzaal te zijn, moeten > 1 jaar gestopt zijn met menstrueren en serum follikelstimulerend hormoon [FSH]-spiegels > 40 mIE/ml en serum oestradiol < 20 pg/ml hebben); of chirurgisch steriel (inclusief bilaterale afbinding van de eileiders, salpingectomie [met of zonder ovariëctomie], chirurgische hysterectomie of bilaterale ovariëctomie [met of zonder hysterectomie]) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening; of stemt ermee in om vanaf het moment van inchecken (dag -1) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken: dubbele-barrièremethode, hormonale anticonceptiva, barrière met zaaddodend middel, pessarium of baarmoederhalskanker cap met zaaddodend middel, spiraaltje, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, of een steriele seksuele partner. Alle vrouwelijke patiënten, behalve die met gedocumenteerde chirurgische hysterectomie in de medische geschiedenis, zullen een negatief urinezwangerschapstestresultaat hebben voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
8. Mannelijke patiënten zullen ofwel chirurgisch steriel zijn ofwel ermee instemmen om vanaf het moment van inchecken (dag -1) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken: mannencondoom met zaaddodend middel en een vrouwelijke partner die steriel is of akkoord gaat met het gebruik van hormonale anticonceptiva, vrouwencondoom met zaaddodend middel, pessarium of pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva. Mannelijke patiënten onthouden zich van spermadonatie vanaf het moment van inchecken (dag -1) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

9. Is in staat de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen, geeft ondertekende en getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming en stemt ermee in te voldoen aan de protocolvereisten.

   Cohorten 1 tot en met 3:

10. Patiënten die geen UA-verlagende medicijnen gebruiken binnen 2 weken voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten kunnen tijdens de screeningperiode stoppen met sUA-verlagende middelen (dwz wash-out van de huidige therapie). In het geval van een patiënt die moet stoppen met sUA-verlagende middelen of een patiënt die niet eerder sUA-verlagende middelen heeft gebruikt tijdens de screeningperiode, moet profylaxe van jichtaanvallen worden gestart met colchicine 0,6 mg eenmaal daags als de primaire methode om opflakkering van de ziekte te voorkomen en moet worden voortgezet tijdens de studieperiode. Als colchicine niet wordt verdragen of gecontra-indiceerd is, zal naproxen 250 mg tweemaal daags met of zonder H2-antagonisten worden gebruikt als tweedelijns profylactisch middel tegen jichtaanvallen.

    Cohort 4:

11. Patiënt heeft gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan dag 1 een stabiele dosis allopurinol gebruikt als bestaande urinezuurverlagende therapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwelijke patiënt is zwanger, van plan zwanger te worden, of geeft borstvoeding/borstvoeding.
2. Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van CS cardiovasculaire, nier-, long-, lever-, galblaas- of galwegen, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker niet geschikt zouden zijn voor het onderzoek.
3. Serumcreatininespiegel > 1,5 mg/dL en/of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking (Levey et al 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) bij screening.
4. Geschiedenis van maag- of darmoperaties (behalve cholecystectomie, appendectomie en/of herstel van hernia is toegestaan).
5. Geschiedenis van misbruik van geneesmiddelen op recept, gebruik van illegale drugs of alcoholmisbruik volgens de medische geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of enig alcoholgebruik gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan de dosering op dag 1.
6. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
7. Positieve test op hepatitis B-virus of hepatitis C-virus (HCV) consistent met huidige infectie. Bevestigende tests zullen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan ​​om valse positieven uit te sluiten.
8. Klinisch significante abnormale leverfunctietest bij screening of check-in (dag -1), gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) > 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine > ULN; of een voorgeschiedenis van CS acute of chronische hepatitis (inclusief infectieuze, metabole, auto-immuun-, genetische, ischemische of andere vormen), hepatocirrose of levertumoren.
9. Positieve screening op alcohol- of drugsmisbruik (behalve voor patiënten met een positieve drugsscreening als dit het resultaat is van voorgeschreven medicatie van hun arts) bij screening of check-in (dag -1).
10. Geschiedenis van een jichtaanval die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 is verdwenen (exclusief chronische synovitis/artritis). Als tijdens de screening een jichtaanval optreedt, kunnen patiënten na een periode van ten minste 14 dagen na de opflakkering opnieuw worden gescreend.
11. Heeft een bekende overgevoeligheid voor URAT1-remmers, XOI's of verwante verbindingen.
12. Ontvangst van een ander onderzoeksproduct binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 of als u van plan bent om tijdens het onderzoek een onderzoeksgeneesmiddel in te nemen.
13. Gebruik van geneesmiddelen of voedingsstoffen waarvan bekend is dat ze de activiteit van cytochroom P450 (CYP)3A significant moduleren vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 tot EOS (alle sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4, inclusief maar niet beperkt tot de volgende: remmers zoals ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erytromycine, claritromycine, ranitidine, cimetidine, verapamil en diltiazem en inductoren zoals rifampicine, rifabutine, glucocorticoïden, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) .
14. Vanaf 48 uur voorafgaand aan het inchecken (dag -1) of tijdens het onderzoek via EOS aan zware inspanning deelgenomen.
15. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) een aanzienlijk volume (> 500 ml) bloed of plasma gedoneerd of verloren.
16. Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek (exclusief basaalcelcarcinoom).
17. Heeft problemen met het begrijpen van de protocolvereisten, instructies, studiegerelateerde beperkingen en/of heeft problemen met het begrijpen van de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van deelname aan deze klinische studie.

18. Voldoet waarschijnlijk niet aan de protocolvereisten, instructies en/of studiegerelateerde beperkingen (bijv. onwillige houding, niet beschikbaar voor follow-up en/of afronding van de klinische studie onwaarschijnlijk).

    Cohorten 1 tot en met 3:

19. Gelijktijdig gebruik van of behandeling met geneesmiddelen op recept, kruidenproducten, vitamines, mineralen en vrij verkrijgbare medicijnen (OTC) waarvan bekend is dat ze de sUA-waarden verlagen (bijv. allopurinol, febuxistat, probenecide, lesinurad en peglodicase) binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1). Uitzonderingen kunnen per geval worden gemaakt (zoals chronisch gebruik van een lage dosis aspirine) na overleg en overeenstemming tussen de onderzoeker en sponsor.