Kontrolowane placebo, wielodawkowe badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę SAP-001 u pacjentów z dną moczanową

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 19 i ≤ 42 kg/m2 podczas badania przesiewowego.
3. Stężenie sUA ≥ 7,5 mg/dl podczas badania przesiewowego i przy rejestracji (dzień -1).
4. Pacjenci muszą spełniać kryteria punktacji American College of Rheumatology do klasyfikacji pierwotnej dny moczanowej (Neogi i wsp. 2015).
5. Pacjenci muszą mieć możliwość stosowania profilaktyki zaostrzenia dny moczanowej za pomocą kolchicyny w dawce 0,6 mg raz na dobę przez cały czas trwania badania jako podstawowej metody zapobiegania zaostrzeniu choroby. Jeśli kolchicyna nie jest tolerowana lub przeciwwskazana, naproksen 250 mg BID z antagonistami H2 lub bez nich zostanie zastosowany jako środek drugiego rzutu w profilaktyce zaostrzenia dny moczanowej. Profilaktyka zaostrzenia dny moczanowej zostanie rozpoczęta podczas wizyty w dniu 1. u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami obniżającymi stężenie sUA. W przypadku pacjentów, którzy odstawili leki obniżające stężenie sUA (tj. z powodu wypłukania z aktualnej terapii) w okresie przesiewowym, profilaktykę zaostrzenia dny moczanowej należy rozpocząć w momencie odstawienia środków zmniejszających stężenie sUA.
6. Jest osobą niepalącą lub palącą mało (pali mniej niż 10 papierosów dziennie).
7. Pacjentki będą albo po menopauzie (pacjentki, które twierdzą, że są po menopauzie, powinny mieć zaprzestanie miesiączkowania przez > 1 rok i mieć stężenie hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml i stężenie estradiolu w surowicy < 20 pg/ml); lub chirurgicznie sterylne (w tym obustronne podwiązanie jajowodów, salpingektomia [z wycięciem jajników lub bez], histerektomia chirurgiczna lub obustronne wycięcie jajników [z wycięciem macicy lub bez]) przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym; lub wyrazi zgodę na stosowanie, od momentu zgłoszenia (Dzień -1) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, następujących form antykoncepcji: metoda podwójnej bariery, antykoncepcja hormonalna, bariera ze środkiem plemnikobójczym, diafragma lub wkładka antykoncepcyjna czepek ze środkiem plemnikobójczym, wkładka domaciczna, doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne lub bezpłodny partner seksualny. Wszystkie pacjentki, z wyjątkiem pacjentek z udokumentowaną histerektomią chirurgiczną w wywiadzie, będą miały ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed włączeniem do badania.
8. Pacjenci płci męskiej zostaną poddani chirurgicznej sterylności lub zgodzą się na stosowanie, od momentu zgłoszenia (Dzień -1) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, następujące formy antykoncepcji: prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym i partnerka, która jest bezpłodna lub zgadza się na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, prezerwatyw dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym, diafragmy lub kapturka naszyjkowego ze środkiem plemnikobójczym, wkładki wewnątrzmacicznej, środków antykoncepcyjnych doustnych, wszczepialnych lub w postaci zastrzyków. Mężczyźni będą powstrzymywać się od dawstwa nasienia od momentu rejestracji (Dzień -1) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

9. Jest w stanie zrozumieć pisemną świadomą zgodę, zapewnia podpisaną i poświadczoną pisemną świadomą zgodę oraz zgadza się przestrzegać wymagań protokołu.

   Kohorty od 1 do 3:

10. Pacjenci, którzy nie przyjmują żadnych leków obniżających UA w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki badanego leku. Pacjenci mogą odstawić leki obniżające stężenie sUA (tj. wymywanie z aktualnej terapii) podczas okresu przesiewowego. W przypadku pacjenta, który musi odstawić leki obniżające stężenie sUA lub pacjenta, który nie przyjmował wcześniej leków obniżających stężenie sUA w okresie przesiewowym, należy rozpocząć profilaktykę zaostrzenia dny moczanowej od kolchicyny w dawce 0,6 mg raz na dobę jako podstawową metodę zapobiegania zaostrzeniu choroby i kontynuować w okresie studiów. Jeśli kolchicyna nie jest tolerowana lub przeciwwskazana, naproksen 250 mg BID z antagonistami H2 lub bez nich zostanie zastosowany jako środek drugiego rzutu w profilaktyce zaostrzenia dny moczanowej.

    Kohorta 4:

11. Pacjent otrzymywał stałą dawkę allopurynolu jako dotychczasowej terapii zmniejszającej stężenie kwasu moczowego przez co najmniej 3 miesiące przed Dniem 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjentka jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub karmi piersią.
2. Ma historię lub obecność CS układu sercowo-naczyniowego, nerek, płuc, wątroby, pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, immunologicznych, dermatologicznych, neurologicznych lub psychiatrycznych, które zdaniem badacza nie byłyby odpowiednie do badania.
3. Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i/lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 obliczono przy użyciu równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey i wsp. 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) podczas badania przesiewowego.
4. Historia operacji żołądka lub jelit (z wyjątkiem cholecystektomii, wyrostka robaczkowego i / lub naprawy przepukliny będą dozwolone).
5. Historia nadużywania leków na receptę, nielegalnych narkotyków lub nadużywania alkoholu zgodnie z historią medyczną w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową lub jakiekolwiek spożywanie alkoholu przez co najmniej 48 godzin przed podaniem dawki w dniu 1.
6. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
7. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) zgodny z obecną infekcją. Testy potwierdzające będą dozwolone według uznania badacza w celu wykluczenia wyników fałszywie dodatnich.
8. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby podczas badania przesiewowego lub kontroli (Dzień -1), zdefiniowane jako aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 1,5 × górna granica normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej > GGN; lub przebytym ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby (w tym zakaźnym, metabolicznym, autoimmunologicznym, genetycznym, niedokrwiennym lub innym), marskości wątroby lub guzami wątroby w wywiadzie.
9. Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu lub narkotyków (z wyjątkiem pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na obecność narkotyków, jeśli jest to wynikiem przepisanych przez lekarza leków) podczas badania przesiewowego lub odprawy (Dzień -1).
10. Historia zaostrzenia dny moczanowej, która ustąpiła w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w dniu 1 (z wyłączeniem przewlekłego zapalenia błony maziowej/zapalenia stawów). Jeśli podczas badania przesiewowego wystąpi zaostrzenie dny moczanowej, pacjenci mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po upływie co najmniej 14 dni od zaostrzenia.
11. Ma znaną nadwrażliwość na inhibitory URAT1, XOI lub związki pokrewne.
12. Otrzymanie jakiegokolwiek innego badanego produktu w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w Dniu 1 lub planowanie przyjmowania badanego leku podczas badania.
13. Stosowanie leków lub składników odżywczych, o których wiadomo, że znacząco modulują aktywność cytochromu P450 (CYP)3A, począwszy od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w dniu 1. do EOS (wszelkie silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4, w tym między innymi inhibitory, takie jak ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanawir, erytromycyna, klarytromycyna, ranitydyna, cymetydyna, werapamil i diltiazem oraz induktory, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ziele dziurawca) .
14. Uczestniczył w forsownych ćwiczeniach od 48 godzin przed odprawą (Dzień -1) lub podczas badania przez EOS.
15. Oddał lub stracił znaczną ilość (> 500 ml) krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed odprawą (Dzień -1).
16. Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego).
17. Ma problemy ze zrozumieniem wymagań protokołu, instrukcji, ograniczeń związanych z badaniem i/lub problemów ze zrozumieniem natury, zakresu i potencjalnych konsekwencji uczestnictwa w tym badaniu klinicznym.

18. Jest mało prawdopodobne, aby zastosował się do wymagań protokołu, instrukcji i/lub ograniczeń związanych z badaniem (np. niechęć do współpracy, brak możliwości obserwacji i/lub nieprawdopodobne ukończenie badania klinicznego).

    Kohorty od 1 do 3:

19. Jednoczesne stosowanie lub leczenie jakimikolwiek lekami na receptę, produktami ziołowymi, witaminami, minerałami i lekami dostępnymi bez recepty (OTC), o których wiadomo, że obniżają poziom sUA (np. allopurynol, febuksystat, probenecyd, lezynurad i peglodikaza) w ciągu 14 dni przed zameldowaniem (Dzień -1). Wyjątki mogą być dokonywane indywidualnie dla każdego przypadku (takie jak przewlekłe stosowanie małej dawki aspiryny) po omówieniu i uzgodnieniu między badaczem a sponsorem.