Studio a dose multipla controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di SAP-001 nei pazienti affetti da gotta

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età ≥ 18 e ≤ 75 anni.
2. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 19 e ≤ 42 kg/m2 allo screening.
3. Livelli di sUA ≥ 7,5 mg/dL durante lo screening e al check-in (Giorno -1).
4. I pazienti devono soddisfare i criteri di punteggio dell'American College of Rheumatology per la classificazione della gotta primaria (Neogi et al 2015).
5. I pazienti devono essere in grado di assumere la profilassi della riacutizzazione della gotta con colchicina 0,6 mg QD durante lo studio come metodo principale per prevenire la riacutizzazione della malattia. Se la colchicina non è tollerata o controindicata, verrà impiegato il naprossene 250 mg BID con o senza antagonisti H2 come agente profilattico di seconda linea della riacutizzazione della gotta. La profilassi della riacutizzazione della gotta verrà avviata alla visita del giorno 1 nei pazienti naïve agli agenti per la riduzione della sUA. Per i pazienti che interrompono uno o più agenti per la riduzione dei sUA (vale a dire, washout dalla terapia in corso) durante il periodo di screening, la profilassi della riacutizzazione della gotta deve essere iniziata al momento della sospensione dell'agente o degli agenti per la riduzione dei sUA.
6. È un non fumatore o un fumatore leggero (fuma meno di 10 sigarette al giorno).
7. Le pazienti di sesso femminile saranno in postmenopausa (le pazienti di sesso femminile che dichiarano di essere in postmenopausa dovrebbero aver avuto un'interruzione delle mestruazioni per > 1 anno e avere livelli sierici di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL e estradiolo sierico < 20 pg/mL); o chirurgicamente sterile (incluse legatura bilaterale delle tube, salpingectomia [con o senza ovariectomia], isterectomia chirurgica o ovariectomia bilaterale [con o senza isterectomia]) per almeno 3 mesi prima dello screening; o accetterà di utilizzare, dal momento del check-in (Giorno -1) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, le seguenti forme di contraccezione: metodo a doppia barriera, contraccettivi ormonali, barriera con spermicida, diaframma o cervicale cappuccio con spermicida, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili o un partner sessuale sterile. Tutte le pazienti di sesso femminile, ad eccezione di quelle con isterectomia chirurgica documentata nell'anamnesi, avranno un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine prima dell'arruolamento nello studio.
8. I pazienti di sesso maschile saranno chirurgicamente sterili o accetteranno di utilizzare, dal momento del check-in (Giorno -1) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, le seguenti forme di contraccezione: preservativo maschile con spermicida e una partner femminile che è sterile o accetta di usare contraccettivi ormonali, preservativo femminile con spermicida, diaframma o cappuccio cervicale con spermicida, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili. I pazienti di sesso maschile si asterranno dalla donazione di sperma dal momento del check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

9. È in grado di comprendere il consenso informato scritto, fornisce il consenso informato scritto firmato e testimoniato e accetta di rispettare i requisiti del protocollo.

   Coorti da 1 a 3:

10. - Pazienti che non stanno assumendo farmaci per la riduzione dell'UA entro 2 settimane prima della dose del farmaco in studio. I pazienti possono sospendere gli agenti che riducono la sUA (vale a dire, il washout dalla terapia in corso) durante il periodo di screening. Nei casi di un paziente che deve sospendere gli agenti che riducono i livelli di sUA o di un paziente che non ha assunto in precedenza agenti che riducono i livelli di sUA durante il periodo di screening, la profilassi della riacutizzazione della gotta deve essere iniziata con colchicina 0,6 mg una volta al giorno come metodo principale per prevenire la riacutizzazione della malattia e deve essere continuata. durante il periodo di studio. Se la colchicina non è tollerata o controindicata, verrà impiegato il naprossene 250 mg BID con o senza antagonisti H2 come agente profilattico di seconda linea della riacutizzazione della gotta.

    Coorte 4:

11. Il paziente ha assunto una dose stabile di allopurinolo come terapia esistente per la riduzione dell'urato per almeno 3 mesi prima del giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. La paziente è incinta, sta pianificando una gravidanza o sta allattando/allattando.
2. - Ha una storia o presenza di CS cardiovascolare, renale, polmonare, epatico, della cistifellea o del tratto biliare, ematologico, gastrointestinale, endocrino, immunologico, dermatologico, neurologico o psichiatrico, che secondo l'opinione dello sperimentatore non sarebbe adatto per lo studio.
3. Livello di creatinina sierica > 1,5 mg/dL e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 calcolati utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey et al 2009; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) allo screening.
4. Storia di chirurgia gastrica o intestinale (eccetto colecistectomia, appendicectomia e/o riparazione di ernia sarà consentita).
5. Storia di abuso di droghe su prescrizione, uso di droghe illecite o abuso di alcol in base all'anamnesi medica entro 6 mesi prima della visita di screening o qualsiasi consumo di alcol per almeno 48 ore prima della somministrazione il giorno 1.
6. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
7. Test positivo per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C (HCV) coerente con l'infezione in corso. I test di conferma saranno consentiti a discrezione dell'investigatore per escludere falsi positivi.
8. Test di funzionalità epatica anormale clinicamente significativo allo screening o al check-in (Giorno -1), definito come aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale > ULN; o una storia di epatite acuta o cronica da CS (incluse forme infettive, metaboliche, autoimmuni, genetiche, ischemiche o di altro tipo), epatocirrosi o tumori epatici.
9. Screening positivo per alcol o droghe d'abuso (ad eccezione dei pazienti con uno screening positivo per droga se è il risultato di un farmaco prescritto dal proprio medico) allo screening o al check-in (Giorno -1).
10. Anamnesi di una riacutizzazione della gotta che si è risolta entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio il Giorno 1 (esclusa sinovite/artrite cronica). Se si verifica una riacutizzazione della gotta durante lo screening, i pazienti possono essere nuovamente sottoposti a screening dopo che è trascorso un periodo di almeno 14 giorni dall'episodio.
11. Ha una nota ipersensibilità agli inibitori URAT1, XOI o composti correlati.
12. Ricezione di qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio il Giorno 1 o pianificazione di assumere un agente sperimentale durante lo studio.
13. Uso di farmaci o sostanze nutritive note per modulare significativamente l'attività del citocromo P450 (CYP)3A a partire da 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio il Giorno 1 fino alla EOS (qualsiasi inibitore o induttore forte o moderato del CYP3A4, incluso ma non limitato al seguenti: inibitori come ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, fluconazolo, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamil e diltiazem e induttori come rifampicina, rifabutina, glucocorticoidi, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e erba di San Giovanni) .
14. Partecipazione a un intenso esercizio fisico da 48 ore prima del check-in (giorno -1) o durante lo studio tramite EOS.
15. Ha donato o perso un volume significativo (> 500 ml) di sangue o plasma entro 30 giorni prima del check-in (giorno -1).
16. Malignità entro 5 anni prima della visita di screening (escluso carcinoma basocellulare).
17. Ha problemi a comprendere i requisiti del protocollo, le istruzioni, le restrizioni relative allo studio e/o ha problemi a comprendere la natura, l'ambito e le potenziali conseguenze della partecipazione a questo studio clinico.

18. È improbabile che rispetti i requisiti del protocollo, le istruzioni e/o le restrizioni relative allo studio (ad esempio, atteggiamento non collaborativo, non disponibile per il follow-up e/o improbabilità di completare lo studio clinico).

    Coorti da 1 a 3:

19. Uso concomitante o trattamento con farmaci da prescrizione, prodotti a base di erbe, vitamine, minerali e farmaci da banco (OTC) noti per abbassare i livelli di sUA (p. es., allopurinolo, febuxistat, probenecid, lesinurad e peglodicasi) entro 14 giorni prima del check-in (Giorno -1). Eccezioni possono essere fatte caso per caso (come l'uso cronico di aspirina a basso dosaggio) previa discussione e accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor.