Étude contrôlée par placebo à doses multiples pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du SAP-001 chez les patients atteints de goutte

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
2. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 19 et ≤ 42 kg/m2 lors de la sélection.
3. Niveaux d'UAS ≥ 7,5 mg/dL lors du dépistage et à l'enregistrement (jour -1).
4. Les patients doivent répondre aux critères de notation de l'American College of Rheumatology pour la classification de la goutte primaire (Neogi et al 2015).
5. Les patients doivent être en mesure de prendre une prophylaxie des poussées de goutte avec de la colchicine 0,6 mg QD tout au long de l'étude comme méthode principale pour prévenir les poussées de la maladie. Si la colchicine n'est pas tolérée ou contre-indiquée, le naproxène 250 mg deux fois par jour avec ou sans antagonistes H2 sera utilisé comme agent prophylactique de deuxième intention contre les poussées de goutte. La prophylaxie des poussées de goutte sera initiée lors de la visite du jour -1 chez les patients naïfs d'agents abaissant l'acide urique. Pour les patients qui arrêtent un ou plusieurs agents abaissant l'acide urique (c.-à-d., sevrage du traitement actuel) pendant la période de dépistage, la prophylaxie des poussées de goutte doit être initiée au moment de l'arrêt du ou des agents abaissant l'acide urique.
6. Est un non-fumeur ou un fumeur léger (fume moins de 10 cigarettes par jour).
7. Les patientes seront soit ménopausées (les patientes qui déclarent être ménopausées doivent avoir cessé leurs règles depuis > 1 an et avoir des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et d'œstradiol sérique < 20 pg/mL) ; ou chirurgicalement stérile (y compris ligature bilatérale des trompes, salpingectomie [avec ou sans ovariectomie], hystérectomie chirurgicale ou ovariectomie bilatérale [avec ou sans hystérectomie]) pendant au moins 3 mois avant le dépistage ; ou acceptera d'utiliser, à partir du moment de l'enregistrement (Jour -1) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, les formes de contraception suivantes : méthode à double barrière, contraceptifs hormonaux, barrière avec spermicide, diaphragme ou cervicale bouchon avec spermicide, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, implantables ou injectables, ou un partenaire sexuel stérile. Toutes les patientes, à l'exception de celles ayant une hystérectomie chirurgicale documentée dans leurs antécédents médicaux, auront un résultat de test de grossesse urinaire négatif avant leur inscription à l'étude.
8. Les patients de sexe masculin seront stériles chirurgicalement ou accepteront d'utiliser, à partir du moment de l'enregistrement (Jour -1) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, les formes de contraception suivantes : préservatif masculin avec spermicide et une partenaire féminine qui est stérile ou accepte d'utiliser des contraceptifs hormonaux, préservatif féminin avec spermicide, diaphragme ou cape cervicale avec spermicide, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, implantables ou injectables. Les patients de sexe masculin s'abstiendront de faire un don de sperme à partir du moment de l'enregistrement (Jour -1) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

9. Est capable de comprendre le consentement éclairé écrit, fournit un consentement éclairé écrit signé et attesté et accepte de se conformer aux exigences du protocole.

   Cohortes 1 à 3 :

10. Patients qui ne prennent aucun médicament réduisant l'AU dans les 2 semaines précédant la dose du médicament à l'étude. Les patients peuvent interrompre les agents abaissant l'acide urique (c.-à-d. éliminer le traitement actuel) pendant la période de dépistage. Dans le cas d'un patient qui doit arrêter les agents abaissant l'acide urique ou d'un patient qui n'a pas pris d'agents abaissant l'acide urique au cours de la période de dépistage, la prophylaxie des poussées de goutte doit être initiée avec de la colchicine 0,6 mg une fois par jour comme méthode principale pour prévenir la poussée de la maladie et être poursuivie pendant la période d'études. Si la colchicine n'est pas tolérée ou contre-indiquée, le naproxène 250 mg deux fois par jour avec ou sans antagonistes H2 sera utilisé comme agent prophylactique de deuxième intention contre les poussées de goutte.

    Cohorte 4 :

11. Le patient a reçu une dose stable d'allopurinol comme traitement hypouricémiant existant pendant au moins 3 mois avant le jour 1.

Critère d'exclusion:

1. La patiente est enceinte, envisage de tomber enceinte ou allaite/allaite.
2. A des antécédents ou la présence d'une maladie cardiovasculaire, rénale, pulmonaire, hépatique, de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, immunologique, dermatologique, neurologique ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, ne conviendrait pas à l'étude.
3. Taux de créatinine sérique > 1,5 mg/dL et/ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 calculé à l'aide de l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey et al 2009 ; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Estimating Glomerular Filtration Rate) lors du dépistage.
4. Antécédents de chirurgie de l'estomac ou de l'intestin (à l'exception de la cholécystectomie, de l'appendicectomie et/ou de la réparation d'une hernie qui seront autorisées).
5. Antécédents d'abus de médicaments sur ordonnance, de consommation de drogues illicites ou d'abus d'alcool selon les antécédents médicaux dans les 6 mois précédant la visite de dépistage ou toute consommation d'alcool pendant au moins 48 heures avant l'administration du jour 1.
6. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
7. Test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C (VHC) compatible avec l'infection actuelle. Les tests de confirmation seront autorisés à la discrétion de l'investigateur pour exclure les faux positifs.
8. Test de la fonction hépatique anormal cliniquement significatif lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour -1), défini comme l'aspartate aminotransférase (AST) ou l'alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou la bilirubine totale > LSN ; ou des antécédents d'hépatite CS aiguë ou chronique (y compris les formes infectieuses, métaboliques, auto-immunes, génétiques, ischémiques ou autres), d'hépatocirrhose ou de tumeurs hépatiques.
9. Dépistage positif pour l'abus d'alcool ou de drogues (sauf pour les patients avec un dépistage de drogue positif si cela résulte d'un médicament prescrit par leur médecin) lors du dépistage ou de l'enregistrement (Jour -1).
10. Antécédents d'une poussée de goutte résolue dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude le jour 1 (à l'exclusion de la synovite/arthrite chronique). Si une poussée de goutte survient pendant le dépistage, les patients peuvent être redépistés après qu'une période d'au moins 14 jours se soit écoulée après la poussée.
11. A une hypersensibilité connue aux inhibiteurs d'URAT1, aux XOI ou aux composés apparentés.
12. Réception de tout autre produit expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude le jour 1 ou planification de la prise d'un agent expérimental pendant l'étude.
13. Utilisation de médicaments ou de nutriments connus pour moduler de manière significative l'activité du cytochrome P450 (CYP) 3A à partir de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude le jour 1 jusqu'à EOS (tout inhibiteur ou inducteur puissant ou modéré du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, le suivants : inhibiteurs tels que kétoconazole, miconazole, itraconazole, fluconazole, atazanavir, érythromycine, clarithromycine, ranitidine, cimétidine, vérapamil et diltiazem ; et inducteurs tels que rifampicine, rifabutine, glucocorticoïdes, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) .
14. Participation à des exercices intenses à partir de 48 heures avant l'enregistrement (Jour -1) ou pendant l'étude via EOS.
15. A donné ou perdu un volume important (> 500 ml) de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant l'enregistrement (Jour -1).
16. Malignité dans les 5 ans précédant la visite de dépistage (à l'exclusion du carcinome basocellulaire).
17. A des problèmes pour comprendre les exigences du protocole, les instructions, les restrictions liées à l'étude et / ou des problèmes pour comprendre la nature, la portée et les conséquences potentielles de la participation à cette étude clinique.

18. Est peu susceptible de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et/ou aux restrictions liées à l'étude (par exemple, attitude non coopérative, indisponible pour le suivi et/ou impossibilité de terminer l'étude clinique).

    Cohortes 1 à 3 :

19. Utilisation concomitante ou traitement avec des médicaments sur ordonnance, des produits à base de plantes, des vitamines, des minéraux et des médicaments en vente libre connus pour abaisser les niveaux d'acide urique (par exemple, allopurinol, fébuxistat, probénécide, lesinurad et péglodicase) dans les 14 ans jours avant le check-in (Jour -1). Des exceptions peuvent être faites au cas par cas (comme l'utilisation chronique d'aspirine à faible dose) après discussion et accord entre l'investigateur et le promoteur.