Cemiplimabin turvallisuus ja immunoterapeuttinen aktiivisuus HBV:tä sairastavilla potilailla, jotka saavat suppressiivista antiviraalista hoitoa

Sisällyttämiskriteerit:

• Krooninen HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]-positiiviseksi).
• Hoitoa tutkimukseen tulon yhteydessä ja ≥12 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa HBV-aktiivisilla nukleos(t)ideillä, tenofoviiria tai entekaviiria sisältävällä hoidolla: tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF), tenofoviirialafenamidi (TAF), TDF /emtrisitabiini (FTC), TAF/FTC tai entekaviiri.
• Osallistujan kyky ja halukkuus antaa tietoinen suostumus.
• Osallistujan kyky ja halu jatkaa HBV:n antiviraalista hoitoa koko tutkimuksen ajan.
• Paino ≥40 kg ja <200 kg.
• Näyttö fibroosin (F0-F2) rajallisesta tai ei ollenkaan todisteesta maksabiopsialla tai ei-invasiivisella vaihtoehdolla, kuten tutkimusprotokollassa on määritelty.

• Seuraavat laboratorioarvot on saatu 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa:

  • HBV-DNA-taso <20 IU/ml, kun HBV-DNA:n pitoisuus on aiemmin dokumentoitu ennen hoitoa, kroonisen aktiivisen hepatiitti B:n vahvistava maksabiopsia tai ilman sitä
  • Hepatiitti B e -antigeenin (HBeAg) tilan dokumentointi (positiivinen tai negatiivinen)
  • Hemoglobiini ≥14,0 g/dl miehillä, ≥12,0 g/dl naispuolisilla osallistujilla
  • Verihiutaleet ≥150 000/mm^3
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1500/mm^3
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,1
  • Albumiini ≥3,5 g/dl

  • Kreatiniini Cl ≥60 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä

    • HUOMAUTUS: Cockcroft-Gault-yhtälön laskuri on saatavilla DMC:n verkkosivuilla osoitteessa www.fstrf.org.
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) seerumin glutamiini:oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALT seerumin glutamiini:pyruviinitransaminaasi (SGPT) <1,25 x ULN
  • Suora bilirubiini ≤ 1,0 x ULN

  • AM kortisoli > 10 mcg/dl ja <ULN

    • HUOMAA A: Naispuoliset osallistujat, jotka käyttävät estrogeenia sisältävää oraalista ehkäisyä tai muuta eksogeenistä estrogeenihoitoa, voivat toistaa AM-kortisolin osana seulontaa kelpoisuuden määrittämiseksi. AM-kortisoli tulee ottaa ennen klo 12:ta tai paikallisten laboratoriovaatimusten mukaisesti.
    • HUOMAUTUS B: Osallistujat, joilla on alhainen kortisolitaso, joka mitattiin klo 10.00 jälkeen, voivat toistaa AM-kortisolin osana seulontaa kelpoisuuden määrittämiseksi.
  • Normaali kreatiniinifosfokinaasi (CPK) taso
  • Kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) ja vapaan tyroksiinin (T4) taso normaalin rajoissa
  • Paastoverensokeri <126 mg/dl
• Interferoni-gamma-vapautumismääritys (IGRA) tuberkuloosin (TB) varalta negatiivisilla tuloksilla 90 päivää ennen tutkimukseen tuloa, TAI aikaisempi positiivinen TB IGRA tai positiivinen puhdistettu proteiinijohdannainen (PPD) ihotesti, jossa on dokumentoitu näyttöä profylaktisen hoidon päättymisestä.
• HCV-vasta-ainenegatiivinen tulos vuoden sisällä ennen tutkimukseen tuloa; tai jos osallistuja on HCV-vasta-ainepositiivinen, ei-kvantifioitavissa oleva HCV-RNA-tulos (< kvantifioinnin alaraja [LLOQ], joko kohde havaittu tai kohdetta ei havaittu) 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
• Karnofskyn suorituspisteet ≥90 42 päivän sisällä ennen tuloa.
• Naispuolisille osallistujille, joilla on lisääntymiskyky, negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti seulonnan yhteydessä ja uudelleen 48 tunnin sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
• Kaikkien osallistujien on suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiivinen raskaaksi tulemisen tai raskauttamisen yritys, siittiöiden luovutus, munasolujen luovutus, koeputkihedelmöitys).

• Osallistuessaan seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, osallistujien on suostuttava käyttämään vähintään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti 36 viikon ajan tutkimukseen osallistumisesta (mukaan lukien ajanjakso, joka on enintään 6 kuukautta viimeisen infuusion jälkeen). Tällaisia ​​menetelmiä ovat:

  • Kondomit (miesten tai naisten) spermisidillä tai ilman
  • Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä
  • Kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Munasolujen ligaation

  • Hormonipohjainen ehkäisy

    • HUOMAUTUS: Palveluntarjoajia ja osallistujia tulee varoittaa, että kaikki yllä luetellut ehkäisyvaihtoehdot eivät voi estää HBV-tartuntaa. Tutkimukseen osallistuville, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia HBV-negatiivisten tai tuntemattomien HBV-serostatuskumppaneiden kanssa, tulee kertoa, että heidän on harkittava tehokkaita strategioita vähentääkseen HBV-tartuntariskiä ja täytettävä tehokkaan ehkäisyn vaatimukset osallistuessaan tutkimukseen. Tutkimukseen osallistujien tulee keskustella ehkäisyvalinnoista ja HBV-riskin vähentämismenetelmistä terveydenhuollon tarjoajan kanssa.

• Osallistujat, jotka eivät ole lisääntymiskykyisiä (naiset, jotka ovat olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäistä kuukautta tai joille on tehty kohdun ja/tai molemminpuolinen munanpoisto tai salpingektomia tai miehet, joilla on dokumentoitu atsoospermia), ovat kelvollisia ilman ehkäisyvälineiden käyttöä. Hyväksytyt vaihdevuodet tai sterilisaatiot koskevat asiakirjat on määritelty alla.

  • Kliinikon tai kliinikon henkilökunnan toimittamat kirjalliset tai suulliset asiakirjat yhdestä seuraavista:

    • Lääkärin raportti/kirje
    • Leikkausraportti tai muu lähdedokumentaatio potilastiedotteessa (laboratorioraportti atsoospermiasta vaaditaan onnistuneen vasektomian dokumentoimiseksi)
    • Vastuuvapaus yhteenveto
    • Follikkelia stimuloivan hormonin vapautumistekijän (FSH) mittaus kohonnut vaihdevuosien vaihteluvälille raportoivan laboratorion vahvistamana
• Aikomus noudattaa tutkimuslääkkeen annosteluohjeita ja kyky suorittaa arviointien tutkimusaikataulu.

Poissulkemiskriteerit

• Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa tai nykyinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii sytotoksista hoitoa.

  • HUOMAA: Anamneesi ei-melanooma-ihosyöpä (esim. tyvisolusyöpä tai okasolusyöpä) ei ole poissulkevaa.
• Nykyiset krooniset, akuutit tai toistuvat bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot (muut kuin HBV-infektiot), jotka ovat tutkijan mielestä vakavia ja vaativat systeemistä hoitoa 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa.

• Aiemmat tai aktiiviset autoimmuunisairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta tulehdukselliset suolistosairaudet, skleroderma, vaikea psoriaasi, sydänlihastulehdus, uveiitti, keuhkotulehdus, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, optinen hermotulehdus, myasthenia gravis, lisämunuaisten vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta ja/tai kilpirauhasen liikatoiminta kilpirauhastulehdus, hypofysiitti, multippeliskleroosi tai sarkoidoosi.

  • HUOMAUTUS: Autoimmuunisairauksien määritelmään liittyvissä kysymyksissä sivustojen tulee ottaa yhteyttä tutkimusryhmään tutkimusprotokollan mukaisesti.
• Mikä tahansa tunnettu hankittu tai synnynnäinen immuunipuutos.
• Aiempi krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD).
• Merkittäviä keuhkosairauksia historiassa.

• Epästabiili astma (esim. äkilliset akuutit kohtaukset, jotka ilmenevät ilman ilmeistä laukaisua) tai astma, joka vaatii:

  • Päivittäinen steroidien tai pitkävaikutteisten beetaagonistien ehkäisy
  • Sairaalahoito 2 vuotta ennen maahantuloa
• Krooninen sydämen vajaatoiminta tai muu merkittävä sydänsairaus.
• Mikä tahansa aktiivinen kliinisesti merkittävä sairaus, joka tutkimuspaikan tutkijan mielestä lisää osallistujan riskiä.
• Aiempi pneumoniitti viimeisten 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
• Retinopatia tai uveiitti 180 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Kaikki akuutit tai krooniset psykiatriset diagnoosit, jotka tutkijan mielestä tekevät osallistujan osallistumiskelpoiseksi.

• Kaikki rokotukset 30 päivän sisällä ennen maahantuloa.

  • HUOMAUTUS: Henkilöiden, jotka tarvitsevat rokotuksen, on siirrettävä seulonta tutkimusta varten 30 päivään viimeisen injektion jälkeen.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
• Todisteet nykyisestä (1 vuoden sisällä ennen maahantuloa) hepatiitti deltavirus (HDV) -infektio (HDV-vasta-ainepositiivinen).
• Akuutti tai vakava sairaus, joka tutkimuspaikan tutkijan mielestä vaatii systeemistä hoitoa ja/tai sairaalahoitoa 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Alfa-fetoproteiini (AFP) >100 42 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa, jos kuvantamista ei ole tehty tutkimukseen osallistumista edeltäneiden 6 kuukauden aikana hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) poissulkemiseksi.
• Mikä tahansa tunnettu verenvuotohäiriö (eli hemofilia).
• Tutkimuslääkkeen tai laitteen vastaanotto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Aiempi hoito fosfoinositidi-3-kinaasin estäjillä, idelalisibi mukaan lukien.
• Tarkistuspisteen estäjähoito, mukaan lukien anti-ohjelmoitu kuolema-1 (anti-PD-1), anti-ohjelmoitu kuolema-ligandi 1 (anti-PD-L1) tai anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4 (anti-CTLA-4) vasta-aineita.
• Immunoglobuliini-IgG-hoidon historia.
• Interferonihoidon (IFN) vastaanottaminen 12 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.

• Immunomodulaattoreiden (esim. interleukiinien, syklosporiinin), systeemisen sytotoksisen kemoterapian tai kortikosteroidihoidon käyttö.

  • HUOMAA A: Osallistujia, jotka saavat paikallisia kortikosteroideja, ei suljeta pois.
  • HUOMAUTUS B: Inhaloitavia kortikosteroideja saavat osallistujat suljetaan pois.
• Tarkoitus käyttää immunomodulaattoreita (esim. IL-2, IL-12, interferoni [IFN:t] tai TNF-muuntajat) tai kortikosteroideja (muita kuin paikallisia steroideja) tutkimuksen aikana.
• Nykyinen HCV:n antiviraalinen hoito tai HCV-hoidon saaminen 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
• Antikoagulanttien käyttö 30 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa.
• Aikaisempi hoito muilla immuunijärjestelmää moduloivilla aineilla, joihin liittyi toksisuutta, joka johti immuunivastetta moduloivan aineen käytön lopettamiseen.

• Nykyinen käyttö tai aikomus käyttää biotiinia ≥ 5 mg/vrk, mukaan lukien ravintolisät tutkimuksen aikana.

  • HUOMAA: Katso tutkimusprotokollasta luettelo muista biotiinin nimistä, joita tulisi etsiä ravintolisien etiketeistä.
• Positiivinen kilpirauhasperoksidaasi (TPO) -vasta-ainetulos 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Positiivinen glutamiinihappodekarboksylaasivasta-aine (GAD65 Ab) tulos 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Positiivinen saarekesoluvasta-ainetulos 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Positiivinen antinukleaarinen vasta-aine (ANA) ≥1:80 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Sileän lihaksen vasta-aine >1:80 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Immunoglobuliini G (IgG) ≥1,2 x ULN 42 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Tunnettu allergia/herkkyys tai mikä tahansa yliherkkyys kemiplimabin (anti-PD-1) aineosille tai sen koostumukselle tai aiemmille mAb-hoidoille.
• Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Imetys tai raskaus.
• Miespuolinen osallistuja, jolla on raskaana oleva naispuolinen seksikumppani.

• Valinnaiseen leukafereesikomponenttiin (LA) osallistuville henkilöille, joilla on aiemmat vaikeudet saada laskimopääsyä tai nykyinen vasta-aihe LA:lle, tutkimuspaikan tutkijan mielestä ja tutkimusprotokollassa lueteltujen pre-LA-arvioiden perusteella.

  • HUOMAUTUS: Osallistujat, jotka eivät halua tai pysty suorittamaan LA:ta, ovat silti oikeutettuja ilmoittautumaan päätutkimukseen.
• Osallistujat, joilla on ollut kiinteä elinsiirto.