Sicurezza e attività immunoterapeutica di cemiplimab nei partecipanti con HBV in terapia antivirale soppressiva

Criterio di inclusione:

• Infezione cronica da HBV (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo).
• In trattamento al momento dell'ingresso nello studio e per ≥12 mesi prima dell'ingresso nello studio con nucleos(t)idi HBV-attivi, con terapia contenente tenofovir o entecavir: tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tenofovir alafenamide (TAF), TDF /emtricitabina (FTC), TAF/FTC o entecavir.
• Capacità e volontà del partecipante di fornire il consenso informato.
• Capacità e volontà del partecipante di continuare la terapia antivirale per l'HBV durante lo studio.
• Peso ≥40 kg e <200 kg.
• Evidenza di evidenza limitata o assente di fibrosi (F0-F2) mediante biopsia epatica o alternativa non invasiva, come definito nel protocollo dello studio.

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio:

  • Livello di HBV DNA <20 IU/mL con precedente aumento documentato pre-trattamento di HBV DNA, con o senza una biopsia epatica che confermi l'epatite B cronica attiva
  • Documentazione dello stato dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg) (positivo o negativo)
  • Emoglobina ≥14,0 g/dL per i maschi, ≥12,0 g/dL per le partecipanti femmine
  • Piastrine ≥150.000/mm^3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500/mm^3
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,1
  • Albumina ≥3,5 g/dL

  • Creatinina Cl ≥60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault

    • NOTA: una calcolatrice per l'equazione di Cockcroft-Gault è disponibile sul sito Web DMC all'indirizzo www.fstrf.org.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) glutammico sierico: transaminasi ossalacetica (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALT siero glutammico:transaminasi piruvica (SGPT) <1,25 x ULN
  • Bilirubina diretta ≤1,0 x ULN

  • Cortisolo mattutino >10 mcg/dL e <ULN

    • NOTA A: Le partecipanti di sesso femminile in contraccezione orale contenente estrogeni o altri trattamenti con estrogeni esogeni possono ripetere il cortisolo AM come parte dello screening per determinare l'idoneità. Il cortisolo mattutino deve essere prelevato prima delle 12:00 o secondo i requisiti del laboratorio locale.
    • NOTA B: i partecipanti con un basso livello di cortisolo prelevato dopo le 10:00 possono ripetere il cortisolo AM come parte dello screening per determinare l'idoneità.
  • Livello normale di creatinina fosfochinasi (CPK).
  • Livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) e tiroxina libera (T4) entro limiti normali
  • Glicemia a digiuno <126 mg/dL
• Test di rilascio dell'interferone-gamma (IGRA) per la tubercolosi (TB) con risultati negativi entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio, OPPURE precedente IGRA positivo per la tubercolosi o test cutaneo positivo del derivato proteico purificato (PPD) con evidenza documentata del completamento del trattamento di profilassi.
• risultato negativo agli anticorpi HCV entro un anno prima dell'ingresso nello studio; o se il partecipante è positivo agli anticorpi HCV, un risultato non quantificabile dell'RNA dell'HCV (<limite inferiore di quantificazione [LLOQ], target rilevato o target non rilevato) entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Punteggio delle prestazioni Karnofsky ≥90 entro 42 giorni prima dell'ingresso.
• Per le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo, un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening e di nuovo entro 48 ore prima dell'ingresso nello studio.
• Tutti i partecipanti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, donazione di ovociti, fecondazione in vitro).

• Quando partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, i partecipanti devono accettare di utilizzare contemporaneamente almeno due forme affidabili di contraccettivo, per un periodo di tempo di 36 settimane dopo l'ingresso nello studio (per includere il periodo di tempo fino a 6 mesi dopo l'ultima infusione). Tali metodi includono:

  • Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida
  • Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida
  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Legatura delle tube

  • Contraccettivo a base di ormoni

    • NOTA: i fornitori e i partecipanti devono essere informati che non tutte le scelte contraccettive sopra elencate possono prevenire la trasmissione dell'HBV. I partecipanti allo studio che sono sessualmente attivi con partner HBV negativi o sconosciuti con sierostato HBV devono essere informati che devono prendere in considerazione strategie efficaci per ridurre il rischio di trasmissione dell'HBV e soddisfare i requisiti per una contraccezione efficace durante la loro partecipazione allo studio. I partecipanti allo studio dovrebbero discutere le scelte contraccettive e i metodi di riduzione del rischio HBV con il proprio medico.

• I partecipanti che non sono in età riproduttiva (donne in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi o che hanno subito isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o salpingectomia o uomini che hanno documentato azoospermia) sono ammissibili senza richiedere l'uso di contraccettivi. La documentazione accettabile della menopausa o della sterilizzazione è specificata di seguito.

  • Documentazione scritta o orale comunicata dal medico o dal personale del medico di uno dei seguenti:

    • Rapporto/lettera del medico
    • Rapporto operativo o altra documentazione di origine nella cartella clinica del paziente (è necessario un rapporto di laboratorio sull'azoospermia per documentare il successo della vasectomia)
    • Riepilogo delle dimissioni
    • Misurazione del fattore di rilascio dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) elevata nel range della menopausa come stabilito dal laboratorio refertante
• Intenzione a rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e capacità di completare il programma di valutazioni dello studio.

Criteri di esclusione

• - Qualsiasi tumore maligno nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio o tumore maligno in corso che richieda una terapia citotossica.

  • NOTA: una storia di carcinoma cutaneo non melanoma (ad es. carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose) in qualsiasi momento non è esclusa.
• Infezioni batteriche, fungine o virali (diverse da HBV) croniche, acute o ricorrenti in corso che sono gravi, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, e che hanno richiesto una terapia sistemica entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

• Pregressa o attiva malattia autoimmune incluse ma non limitate a malattie infiammatorie intestinali, sclerodermia, psoriasi grave, miocardite, uveite, polmonite, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, neurite ottica, miastenia grave, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo e/o ipertiroidismo, autoimmune tiroidite, ipofisite, sclerosi multipla o sarcoidosi.

  • NOTA: per domande relative alla definizione di malattie autoimmuni, i centri devono contattare il team in base al protocollo dello studio.
• Qualsiasi deficienza immunitaria acquisita o congenita nota.
• Storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
• Storia di condizioni polmonari significative.

• Asma instabile (ad esempio, attacchi acuti improvvisi che si verificano senza un trigger evidente) o asma che richiede:

  • Prevenzione giornaliera di steroidi o beta-agonisti a lunga durata d'azione
  • Ricovero nei 2 anni precedenti l'ingresso
• Una storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica o altra condizione cardiaca significativa.
• Qualsiasi condizione medica attiva clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, esporrebbe il partecipante a un rischio maggiore.
• Storia di polmonite negli ultimi 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
• Retinopatia o uveite entro 180 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi diagnosi psichiatrica acuta o cronica che, a parere dell'investigatore, renda il partecipante non idoneo alla partecipazione.

• Qualsiasi vaccinazione entro 30 giorni prima dell'ingresso.

  • NOTA: le persone che richiedono la vaccinazione devono ritardare lo screening per lo studio fino a 30 giorni dopo aver ricevuto l'ultima iniezione.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Evidenza di infezione da virus dell'epatite delta (HDV) in corso (entro 1 anno prima dell'ingresso) (anticorpo HDV positivo).
• - Malattia acuta o grave, a parere del ricercatore del sito, che richieda trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Alfa-Fetoproteina (AFP) >100 entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio in assenza di imaging nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio per escludere il carcinoma epatocellulare (HCC).
• Qualsiasi disturbo emorragico noto (ad es. Emofilia).
• Ricevimento del farmaco o dispositivo sperimentale entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Storia di trattamento con un inibitore della fosfoinositide 3-chinasi, incluso idelalisib.
• Anamnesi di trattamento con inibitori del checkpoint inclusi anti-morte programmata-1 (anti-PD-1), ligando anti-morte programmata 1 (anti-PD-L1) o antigene T-linfocitario anti-citotossico 4 (anti-CTLA-4) anticorpi.
• Storia della terapia con immunoglobuline IgG.
• Ricezione della terapia con interferone (IFN) entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.

• Uso di immunomodulatori (ad es. interleuchine, ciclosporina), chemioterapia citotossica sistemica o terapia con corticosteroidi.

  • NOTA A: i partecipanti che ricevono corticosteroidi topici non saranno esclusi.
  • NOTA B: Saranno esclusi i partecipanti che ricevono corticosteroidi per via inalatoria.
• Intenzione di utilizzare immunomodulatori (ad es. IL-2, IL-12, interferone [IFN] o modificatori del TNF) o corticosteroidi (diversi dagli steroidi topici) durante il corso dello studio.
• Attuale terapia antivirale per l'HCV o ricevimento di un trattamento per l'HCV nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
• Uso di anticoagulanti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio.
• Precedente trattamento con altri agenti immunomodulanti associato a tossicità che ha comportato l'interruzione dell'agente immunomodulante.

• Uso attuale o intenzione di utilizzare biotina ≥5 mg/die, anche all'interno di integratori alimentari durante lo studio.

  • NOTA: consultare il protocollo dello studio per un elenco di altri nomi utilizzati per la biotina che dovrebbero essere cercati sulle etichette degli integratori alimentari.
• - Risultato positivo per gli anticorpi della perossidasi tiroidea (TPO) entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• - Risultato positivo per l'anticorpo antidecarbossilasi dell'acido glutammico (GAD65 Ab) entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Risultato positivo per gli anticorpi delle cellule insulari entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Anticorpo antinucleare positivo (ANA) ≥1:80 entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Anticorpo anti-muscolo liscio> 1:80 entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Immunoglobulina G (IgG) ≥1,2 x ULN entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti di cemiplimab (anti-PD-1) o alla sua formulazione o a precedenti trattamenti con mAb.
• Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Allattamento o gravidanza.
• Un partecipante maschio con una partner sessuale femminile incinta.

• Per i partecipanti al componente facoltativo di leucaferesi (LA), storia precedente di difficoltà a stabilire l'accesso venoso o attuale controindicazione per LA, secondo l'opinione del ricercatore del sito e sulla base delle valutazioni pre-LA elencate nel protocollo dello studio.

  • NOTA: i partecipanti che non vogliono o non sono in grado di completare LA sono ancora idonei per l'iscrizione allo studio principale.
• Partecipanti con una storia di trapianto di organi solidi.