Segurança e atividade imunoterapêutica do Cemiplimabe em participantes com HBV em terapia antiviral supressiva

Critério de inclusão:

• Infecção crônica por HBV (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo).
• Receber tratamento no momento da entrada no estudo e por ≥12 meses antes da entrada no estudo com nucleos(t)ídeos HBV-ativos, com terapia contendo tenofovir ou entecavir: tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tenofovir alafenamida (TAF), TDF /emtricitabina (FTC), TAF/FTC ou entecavir.
• Capacidade e disposição do participante em fornecer consentimento informado.
• Capacidade e disposição do participante para continuar a terapia antiviral HBV durante todo o estudo.
• Peso ≥40 kg e <200 kg.
• Evidência de evidência limitada ou inexistente de fibrose (F0-F2) por biópsia hepática ou alternativa não invasiva, conforme definido no protocolo do estudo.

• Os seguintes valores laboratoriais obtidos dentro de 42 dias antes da entrada no estudo:

  • Nível de DNA do VHB <20 UI/mL com elevação pré-tratamento documentada do DNA do VHB, com ou sem biópsia hepática confirmando hepatite B crônica ativa
  • Documentação do status do antígeno da hepatite B (HBeAg) (positivo ou negativo)
  • Hemoglobina ≥14,0 g/dL para homens, ≥12,0 g/dL para participantes do sexo feminino
  • Plaquetas ≥150.000/mm^3
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500/mm^3
  • Razão normalizada internacional (INR) ≤1,1
  • Albumina ≥3,5 g/dL

  • Creatinina Cl ≥60 mL/min, calculada pela equação de Cockcroft-Gault

    • NOTA: Uma calculadora para a equação de Cockcroft-Gault está disponível no site da DMC em www.fstrf.org.
  • Aspartato aminotransferase (AST) soro glutâmico:transaminase oxaloacética (SGOT) <1,25 x LSN
  • ALT soro glutâmico:pirúvico transaminase (SGPT) <1,25 x LSN
  • Bilirrubina direta ≤1,0 x LSN

  • Cortisol AM >10 mcg/dL e <LSN

    • NOTA A: Participantes do sexo feminino em contracepção oral contendo estrogênio ou outro tratamento com estrogênio exógeno podem repetir o cortisol AM como parte da triagem para determinar a elegibilidade. O cortisol AM deve ser coletado antes das 12 horas ou de acordo com os requisitos do laboratório local.
    • OBSERVAÇÃO B: Os participantes com baixo nível de cortisol que foi sorteado após as 10h podem repetir o cortisol AM como parte da triagem para determinar a elegibilidade.
  • Nível normal de creatinina fosfoquinase (CPK)
  • Hormônio estimulante da tireoide (TSH) e nível de tiroxina livre (T4) dentro dos limites normais
  • Glicemia em jejum <126 mg/dL
• Ensaio de liberação de interferon-gama (IGRA) para tuberculose (TB) com resultados negativos dentro de 90 dias antes da entrada no estudo, OU IGRA de TB positivo anterior ou teste cutâneo de derivado de proteína purificada (PPD) positivo com evidência documentada de tratamento profilático concluído.
• resultado negativo de anticorpo HCV dentro de um ano antes da entrada no estudo; ou se o participante for positivo para anticorpos contra o HCV, um resultado não quantificável do RNA do HCV (< limite inferior de quantificação [LLOQ], alvo detectado ou alvo não detectado) dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.
• Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥90 dentro de 42 dias antes da entrada.
• Para participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo, um teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem e novamente dentro de 48 horas antes da entrada no estudo.
• Todos os participantes devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, doação de ovócitos, fertilização in vitro).

• Ao participar de atividade sexual que possa levar à gravidez, os participantes devem concordar em usar pelo menos duas formas confiáveis ​​de contraceptivos simultaneamente, durante o período de 36 semanas após a entrada no estudo (incluindo o período de até 6 meses após a última infusão). Tais métodos incluem:

  • Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida
  • Diafragma ou capuz cervical com espermicida
  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Laqueadura tubária

  • Anticoncepcional baseado em hormônios

    • OBSERVAÇÃO: Os provedores e participantes devem ser informados de que nem todas as opções contraceptivas listadas acima podem prevenir a transmissão do HBV. Os participantes do estudo que são sexualmente ativos com HBV negativo ou parceiros com status sorológico desconhecido para HBV devem ser informados de que precisam considerar estratégias eficazes para reduzir o risco de transmissão do HBV e atender aos requisitos de contracepção eficaz durante sua participação no estudo. Os participantes do estudo devem discutir as escolhas contraceptivas e os métodos de redução do risco de HBV com seu médico.

• Participantes sem potencial reprodutivo (mulheres na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos ou submetidas a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia ou homens com azoospermia documentada) são elegíveis sem exigir o uso de contraceptivos. A documentação aceitável da menopausa ou esterilização é especificada abaixo.

  • Documentação escrita ou oral comunicada pelo médico ou equipe médica de um dos seguintes:

    • Relatório/carta do médico
    • Relatório cirúrgico ou outra documentação de origem no prontuário do paciente (um relatório laboratorial de azoospermia é necessário para documentar o sucesso da vasectomia)
    • Resumo de alta
    • Medição do fator de liberação do hormônio folículo estimulante (FSH) elevada na faixa da menopausa, conforme estabelecido pelo laboratório responsável
• Intenção de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e capacidade de concluir o cronograma de avaliações do estudo.

Critério de exclusão

• Qualquer malignidade nos 5 anos anteriores à entrada no estudo ou malignidade atual que requeira terapia citotóxica.

  • NOTA: Uma história de câncer de pele não melanoma (por exemplo, carcinoma basocelular ou câncer de pele de células escamosas) em qualquer momento não é excludente.
• Infecções bacterianas, fúngicas ou virais (exceto HBV) atuais crônicas, agudas ou recorrentes que são graves, na opinião do investigador do centro, e que exigiram terapia sistêmica dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.

• Histórico prévio ou distúrbios autoimunes ativos, incluindo, entre outros, doenças inflamatórias intestinais, esclerodermia, psoríase grave, miocardite, uveíte, pneumonite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, neurite óptica, miastenia gravis, insuficiência adrenal, hipotireoidismo e/ou hipertireoidismo, autoimune tireoidite, hipofisite, esclerose múltipla ou sarcoidose.

  • OBSERVAÇÃO: para questões relacionadas à definição de distúrbios autoimunes, os centros devem entrar em contato com a equipe de acordo com o protocolo do estudo.
• Qualquer imunodeficiência adquirida ou congênita conhecida.
• Histórico de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
• História de condições pulmonares significativas.

• Asma instável (por exemplo, ataques agudos súbitos ocorrendo sem um gatilho óbvio) ou asma que requer:

  • Prevenção diária com esteróides ou beta-agonistas de ação prolongada
  • Hospitalização nos 2 anos anteriores à entrada
• Uma história de insuficiência cardíaca congestiva crônica ou outra condição cardíaca significativa.
• Qualquer condição médica ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador do centro, colocaria o participante em risco aumentado.
• História de pneumonite nos últimos 5 anos antes da entrada no estudo.
• Retinopatia ou uveíte dentro de 180 dias antes da entrada no estudo.
• Quaisquer diagnósticos psiquiátricos agudos ou crônicos que, na opinião do investigador, tornem o participante inelegível para participação.

• Qualquer vacinação dentro de 30 dias antes da entrada.

  • NOTA: Os indivíduos que necessitam de vacinação devem adiar a triagem para o estudo até 30 dias após receberem a última injeção.
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Evidência de infecção atual (dentro de 1 ano antes da entrada) pelo vírus da hepatite delta (HDV) (anticorpo positivo para HDV).
• Doença aguda ou grave, na opinião do investigador do centro, exigindo tratamento sistêmico e/ou hospitalização dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Alfa-Fetoproteína (AFP) > 100 dentro de 42 dias antes da entrada no estudo na ausência de exames de imagem nos 6 meses anteriores à entrada no estudo para excluir o carcinoma hepatocelular (CHC).
• Qualquer distúrbio hemorrágico conhecido (isto é, hemofilia).
• Recebimento do medicamento ou dispositivo experimental dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
• Histórico de tratamento com um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase, incluindo idelalisibe.
• Histórico de tratamento com inibidores de checkpoint, incluindo anti-morte programada-1 (anti-PD-1), anti-ligante de morte programada 1 (anti-PD-L1) ou antígeno anti-linfócito T citotóxico 4 (anti-CTLA-4) anticorpos.
• História de terapia com imunoglobulina IgG.
• Recebimento de terapia com interferon (IFN) dentro de 12 meses antes da entrada no estudo.

• Uso de imunomoduladores (por exemplo, interleucinas, ciclosporina), quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia com corticosteroides.

  • NOTA A: Os participantes que recebem corticosteroides tópicos não serão excluídos.
  • OBSERVAÇÃO B: Serão excluídos os participantes que estiverem recebendo corticosteroides inalatórios.
• Intenção de usar imunomoduladores (por exemplo, IL-2, IL-12, interferon [IFNs] ou modificadores de TNF) ou corticosteroides (exceto esteroides tópicos) durante o curso do estudo.
• Terapia antiviral atual para HCV ou recebimento de tratamento para HCV nos 6 meses anteriores à entrada no estudo.
• Uso de anticoagulantes nos 30 dias anteriores à entrada no estudo.
• Tratamento prévio com outros agentes imunomoduladores associados a toxicidade que resultou na descontinuação do agente imunomodulador.

• Uso atual ou intenção de usar biotina ≥5 mg/dia, incluindo suplementos dietéticos durante o estudo.

  • NOTA: Consulte o protocolo do estudo para obter uma lista de outros nomes usados ​​para a biotina que devem ser procurados nos rótulos dos suplementos dietéticos.
• Resultado positivo para anticorpo tireoidiano peroxidase (TPO) dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.
• Resultado positivo de anticorpo descarboxilase de ácido glutâmico (GAD65 Ab) dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.
• Resultado positivo de anticorpo para células de ilhotas dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.
• Anticorpo antinuclear positivo (ANA) ≥1:80 dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.
• Anticorpo antimúsculo liso >1:80 dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.
• Imunoglobulina G (IgG) ≥1,2 x LSN dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.
• Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade aos componentes do cemiplimabe (anti-PD-1) ou sua formulação ou tratamentos anteriores com mAb.
• Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
• Amamentação ou gravidez.
• Um participante do sexo masculino com uma parceira sexual grávida.

• Para participantes no componente opcional de leucaférese (LA), histórico anterior de dificuldade em estabelecer acesso venoso ou contraindicação atual para LA, na opinião do investigador do centro e com base nas avaliações pré-LA listadas no protocolo do estudo.

  • OBSERVAÇÃO: Os participantes que não quiserem ou não puderem concluir o LA ainda são elegíveis para inscrição no estudo principal.
• Participantes com histórico de transplante de órgãos sólidos.