Sikkerhed og immunterapeutisk aktivitet af Cemiplimab hos deltagere med HBV på suppressiv antiviral terapi

Inklusionskriterier:

• Kronisk HBV-infektion (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv).
• Modtagelse af behandling på tidspunktet for studiestart og i ≥12 måneder før studiestart med HBV-aktive nukleos(t)ider, med tenofovir- eller entecavir-holdig behandling: tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), tenofoviralafenamid (TAF), TDF /emtricitabin (FTC), TAF/FTC eller entecavir.
• Deltagerens evne og vilje til at give informeret samtykke.
• Deltagerens evne og vilje til at fortsætte HBV antiviral terapi gennem hele undersøgelsen.
• Vægt ≥40 kg og <200 kg.
• Bevis for begrænset eller ingen tegn på fibrose (F0-F2) ved leverbiopsi eller ikke-invasivt alternativ, som defineret i undersøgelsesprotokollen.

• Følgende laboratorieværdier opnået inden for 42 dage før studiestart:

  • HBV-DNA-niveau <20 IE/ml med tidligere dokumenteret forhøjelse af HBV-DNA før behandling, med eller uden en leverbiopsi, der bekræfter kronisk aktiv hepatitis B
  • Dokumentation af hepatitis B e antigen (HBeAg) status (positiv eller negativ)
  • Hæmoglobin ≥14,0 g/dL for mænd, ≥12,0 g/dL for kvindelige deltagere
  • Blodplader ≥150.000/mm^3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >1500/mm^3
  • International normaliseret ratio (INR) ≤1,1
  • Albumin ≥3,5 g/dL

  • Kreatinin Cl ≥60 mL/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen

    • BEMÆRK: En lommeregner til Cockcroft-Gault-ligningen er tilgængelig på DMC's websted på www.fstrf.org.
  • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutaminsyre:oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALT serum glutaminsyre:pyrodruevin transaminase (SGPT) <1,25 x ULN
  • Direkte bilirubin ≤1,0 x ULN

  • AM cortisol >10 mcg/dL og <ULN

    • BEMÆRK A: Kvindelige deltagere på østrogenholdig oral prævention eller anden eksogen østrogenbehandling kan gentage AM cortisol som en del af screeningen for at bestemme egnethed. AM-kortisol bør udtages før kl. 12.00 eller efter lokale laboratoriekrav.
    • BEMÆRK B: Deltagere med et lavt kortisolniveau, der blev udtaget efter kl. 10:00, kan gentage AM-kortisolet som en del af screeningen for at bestemme egnethed.
  • Normalt niveau af kreatinin phosphokinase (CPK).
  • Thyroidstimulerende hormon (TSH) og frit thyroxin (T4) niveau inden for normale grænser
  • Fastende blodsukker <126 mg/dL
• Interferon-gamma-frigivelsesassay (IGRA) for tuberkulose (TB) med negative resultater inden for 90 dage før studiestart, ELLER forudgående positiv TB IGRA eller positiv oprenset proteinderivat (PPD) hudtest med dokumenteret bevis for afsluttet profylaksebehandling.
• HCV-antistof negativt resultat inden for et år før studiestart; eller hvis deltageren er HCV-antistofpositiv, et ikke-kvantificerbart HCV-RNA-resultat (< nedre kvantificeringsgrænse [LLOQ], enten mål påvist eller mål ikke påvist) inden for 42 dage før studiestart.
• Karnofsky præstationsscore ≥90 inden for 42 dage før tiltrædelse.
• For kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening og igen inden for 48 timer før studiestart.
• Alle deltagere skal acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller befrugte, sæddonation, oocytdonation, in vitro fertilisering).

• Når deltagerne deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal deltagerne acceptere at bruge mindst to pålidelige former for prævention samtidigt i løbet af en tidsperiode på 36 uger efter undersøgelsens start (for at inkludere en periode på op til 6 måneder efter sidste infusion). Sådanne metoder omfatter:

  • Kondomer (han eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel
  • Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel
  • Intrauterin enhed (IUD)
  • Tubal ligering

  • Hormonbaseret præventionsmiddel

    • BEMÆRK: Udbydere og deltagere bør informeres om, at ikke alle præventionsvalg, der er anført ovenfor, kan forhindre HBV-overførsel. Undersøgelsesdeltagere, der er seksuelt aktive med HBV-negative eller ukendte HBV-serostatuspartnere, bør informeres om, at de skal overveje effektive strategier for at reducere risikoen for HBV-overførsel og opfylde kravet om effektiv prævention under deres deltagelse i undersøgelsen. Undersøgelsesdeltagere bør diskutere præventionsvalg og HBV-risikoreduktionsmetoder med deres læge.

• Deltagere, der ikke er af reproduktionspotentiale (kvinder, der har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder eller har gennemgået hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi eller mænd, der har dokumenteret azoospermi), er berettigede uden at kræve brug af præventionsmidler. Acceptabel dokumentation for overgangsalderen eller sterilisering er specificeret nedenfor.

  • Skriftlig eller mundtlig dokumentation kommunikeret af klinikeren eller klinikerens personale af en af ​​følgende:

    • Lægerapport/brev
    • Operationsrapport eller anden kildedokumentation i patientjournalen (en laboratorierapport om azoospermi er påkrævet for at dokumentere vellykket vasektomi)
    • Udskrivningsoversigt
    • Follikelstimulerende hormon-frigivelsesfaktor (FSH) måling forhøjet til overgangsalderen som fastsat af det rapporterende laboratorium
• Hensigt om at overholde doseringsinstruktionerne for administration af undersøgelseslægemiddel og evne til at fuldføre undersøgelsesplanen for vurderinger.

Eksklusionskriterier

• Enhver malignitet inden for de 5 år forud for studiestart eller nuværende malignitet, der kræver cytotoksisk behandling.

  • BEMÆRK: En historie med ikke-melanom hudkræft (f.eks. basalcellekarcinom eller planocellulær hudkræft) til enhver tid er ikke udelukkende.
• Aktuelle kroniske, akutte eller tilbagevendende bakterielle, svampe eller virale (bortset fra HBV) infektioner, som er alvorlige, efter undersøgelsesstedets vurdering, og som krævede systemisk behandling inden for 30 dage før studiestart.

• Tidligere historie med eller aktive autoimmune lidelser, herunder, men ikke begrænset til, inflammatoriske tarmsygdomme, sklerodermi, svær psoriasis, myocarditis, uveitis, pneumonitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, optisk neuritis, myasthenia gravis, binyrebarkinsufficiens og/, hyperthyroidisme, hypoorthyroidisme, thyroiditis, hypofysitis, multipel sklerose eller sarkoidose.

  • BEMÆRK: For spørgsmål relateret til definitionen af ​​autoimmune lidelser, bør steder kontakte teamet i henhold til undersøgelsesprotokollen.
• Enhver kendt erhvervet eller medfødt immundefekt.
• Anamnese med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).
• Anamnese med betydelige lungetilstande.

• Ustabil astma (f.eks. pludselige akutte anfald, der opstår uden en tydelig udløser) eller astma, der kræver:

  • Daglig forebyggelse af steroid eller langtidsvirkende beta-agonist
  • Indlæggelse i de 2 år før indrejse
• En historie med kronisk kongestiv hjertesvigt eller anden væsentlig hjertesygdom.
• Enhver aktiv klinisk signifikant medicinsk tilstand, som efter stedets undersøgelsesleders mening ville sætte deltageren i øget risiko.
• Anamnese med lungebetændelse inden for de sidste 5 år før studiestart.
• Retinopati eller uveitis inden for 180 dage før studiestart.
• Eventuelle akutte eller kroniske psykiatriske diagnoser, der efter undersøgerens vurdering gør deltageren ude af stand til at deltage.

• Enhver vaccination inden for 30 dage før indrejse.

  • BEMÆRK: Personer, der kræver vaccination, skal udsætte screeningen for undersøgelsen indtil 30 dage efter modtagelsen af ​​den sidste injektion.
• Human immundefekt virus (HIV) infektion.
• Bevis på aktuel (inden for 1 år før indrejse) Hepatitis delta virus (HDV) infektion (HDV antistof positiv).
• Akut eller alvorlig sygdom, som efter undersøgelsesstedets opfattelse kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse inden for 30 dage før studiestart.
• Alpha-Fetoprotein (AFP) >100 inden for 42 dage før undersøgelsesstart i fravær af billeddannelse inden for de foregående 6 måneder før undersøgelsesstart for at udelukke hepatocellulært carcinom (HCC).
• Enhver kendt blødningsforstyrrelse (dvs. hæmofili).
• Modtagelse af forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 6 måneder før studiestart.
• Anamnese med behandling med en phosphoinositid 3-kinasehæmmer, inklusive idelalisib.
• Anamnese med behandling af checkpoint-hæmmere inklusive anti-programmeret død-1 (anti-PD-1), anti-programmeret død-ligand 1 (anti-PD-L1) eller anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (anti-CTLA-4) antistoffer.
• Anamnese med immunoglobulin IgG-behandling.
• Modtagelse af interferon (IFN) behandling inden for 12 måneder før studiestart.

• Anvendelse af immunmodulatorer (f.eks. interleukiner, cyclosporin), systemisk cytotoksisk kemoterapi eller kortikosteroidbehandling.

  • BEMÆRK A: Deltagere, der modtager topikale kortikosteroider, vil ikke blive udelukket.
  • BEMÆRK B: Deltagere, der modtager inhalerede kortikosteroider, vil blive udelukket.
• Hensigt at bruge immunmodulatorer (f.eks. IL-2, IL-12, interferon [IFN'er] eller TNF-modifikatorer) eller kortikosteroider (bortset fra topiske steroider) i løbet af undersøgelsen.
• Aktuel HCV antiviral behandling eller modtagelse af HCV-behandling i de 6 måneder forud for studiestart.
• Brug af antikoagulantia inden for 30 dage før studiestart.
• Tidligere behandling med andre immunmodulerende midler, der var forbundet med toksicitet, som resulterede i seponering af det immunmodulerende middel.

• Nuværende brug eller hensigt om at bruge biotin ≥5 mg/dag, inklusive i kosttilskud under undersøgelsen.

  • BEMÆRK: Se venligst undersøgelsesprotokollen for en liste over andre navne, der bruges til biotin, som man skal kigge efter på etiketterne for kosttilskud.
• Positivt thyroidperoxidase (TPO)-antistofresultat inden for 42 dage før studiestart.
• Positivt glutaminsyredecarboxylase-antistof (GAD65 Ab) resultat inden for 42 dage før studiestart.
• Positive ø-celle-antistofresultater inden for 42 dage før studiestart.
• Positivt antinukleært antistof (ANA) ≥1:80 inden for 42 dage før studiestart.
• Anti-glatmuskel-antistof >1:80 inden for 42 dage før studiestart.
• Immunoglobulin G (IgG) ≥1,2 x ULN inden for 42 dage før studiestart.
• Kendt allergi/følsomhed eller enhver overfølsomhed over for komponenter af cemiplimab (anti-PD-1) eller dets formulering eller tidligere mAb-behandlinger.
• Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter stedets efterforskers mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav.
• Amning eller graviditet.
• En mandlig deltager med en gravid kvindelig seksualpartner.

• For deltagere i den valgfri leukaferese (LA) komponent, tidligere historie med vanskeligheder med at etablere venøs adgang eller aktuel kontraindikation for LA, efter stedets investigator og baseret på præ-LA vurderinger anført i undersøgelsesprotokollen.

  • BEMÆRK: Deltagere, der er uvillige eller ude af stand til at gennemføre LA, er stadig kvalificerede til at blive tilmeldt hovedundersøgelsen.
• Deltagere med en historie med solid organtransplantation.