Sikkerhet og immunterapeutisk aktivitet av Cemiplimab hos deltakere med HBV på suppressiv antiviral terapi

Inklusjonskriterier:

• Kronisk HBV-infeksjon (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positivt).
• Mottatt behandling på tidspunktet for studiestart og i ≥12 måneder før studiestart med HBV-aktive nukleos(t)ider, med tenofovir- eller entekavirholdig terapi: tenofovirdisoproksilfumarat (TDF), tenofoviralafenamid (TAF), TDF /emtricitabin (FTC), TAF/FTC eller entecavir.
• Deltakerens evne og vilje til å gi informert samtykke.
• Deltakerens evne og vilje til å fortsette HBV antiviral terapi gjennom hele studien.
• Vekt ≥40 kg og <200 kg.
• Bevis for begrenset eller ingen tegn på fibrose (F0-F2) ved leverbiopsi eller ikke-invasivt alternativ, som definert i studieprotokollen.

• Følgende laboratorieverdier oppnådd innen 42 dager før studiestart:

  • HBV-DNA-nivå <20 IE/ml med tidligere dokumentert forhøyelse av HBV-DNA før behandling, med eller uten leverbiopsi som bekrefter kronisk aktiv hepatitt B
  • Dokumentasjon av hepatitt B e antigen (HBeAg) status (positiv eller negativ)
  • Hemoglobin ≥14,0 g/dL for menn, ≥12,0 g/dL for kvinnelige deltakere
  • Blodplater ≥150 000/mm^3
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500/mm^3
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,1
  • Albumin ≥3,5 g/dL

  • Kreatinin Cl ≥60 mL/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen

    • MERK: En kalkulator for Cockcroft-Gault-ligningen er tilgjengelig på DMC-nettstedet på www.fstrf.org.
  • Aspartataminotransferase (AST) serumglutamin:oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALT serum glutaminsyre:pyruvic transaminase (SGPT) <1,25 x ULN
  • Direkte bilirubin ≤1,0 x ULN

  • AM kortisol >10 mcg/dL og <ULN

    • MERK A: Kvinnelige deltakere på østrogenholdig oral prevensjon eller annen eksogen østrogenbehandling kan gjenta AM-kortisolen som en del av screeningen for å fastslå kvalifisering. AM-kortisol bør tas før kl. 12.00 eller i henhold til lokale laboratoriekrav.
    • MERK B: Deltakere med lavt kortisolnivå som ble trukket etter kl. 10.00 kan gjenta AM-kortisolen som en del av screeningen for å avgjøre kvalifisering.
  • Normalt nivå av kreatininfosfokinase (CPK).
  • Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) og fritt tyroksin (T4) nivå innenfor normale grenser
  • Fastende blodsukker <126 mg/dL
• Interferon-gamma-frigjøringsanalyse (IGRA) for tuberkulose (TB) med negative resultater innen 90 dager før studiestart, ELLER tidligere positiv TB IGRA eller positiv renset proteinderivat (PPD) hudtest med dokumentert bevis på fullført profylaksebehandling.
• HCV-antistoff negativt resultat innen ett år før studiestart; eller hvis deltakeren er HCV-antistoffpositiv, et ikke-kvantifiserbart HCV-RNA-resultat (< nedre grense for kvantifisering [LLOQ], enten mål påvist eller mål ikke påvist) innen 42 dager før studiestart.
• Karnofsky ytelsesscore ≥90 innen 42 dager før innreise.
• For kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial, en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening, og igjen innen 48 timer før studiestart.
• Alle deltakere må samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller impregnere, sæddonasjon, oocyttdonasjon, in vitro fertilisering).

• Når deltakerne deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må deltakerne samtykke i å bruke minst to pålitelige former for prevensjon samtidig, i løpet av en tidsperiode på 36 uker etter studiestart (for å inkludere en periode på opptil 6 måneder etter siste infusjon). Slike metoder inkluderer:

  • Kondomer (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel
  • Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Tubal ligering

  • Hormonbasert prevensjonsmiddel

    • MERK: Leverandører og deltakere bør informeres om at ikke alle prevensjonsvalg som er oppført ovenfor kan forhindre HBV-overføring. Studiedeltakere som er seksuelt aktive med HBV-negative eller ukjente HBV-serostatuspartnere bør informeres om at de må vurdere effektive strategier for å redusere risikoen for HBV-overføring og oppfylle kravet til effektiv prevensjon under deres deltakelse i studien. Studiedeltakere bør diskutere prevensjonsvalg og HBV-risikoreduksjonsmetoder med helsepersonell.

• Deltakere som ikke har reproduksjonspotensial (kvinner som har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad eller har gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi eller menn som har dokumentert azoospermi) er kvalifisert uten bruk av prevensjonsmidler. Akseptabel dokumentasjon av overgangsalder eller sterilisering er spesifisert nedenfor.

  • Skriftlig eller muntlig dokumentasjon formidlet av klinikerens eller klinikerens ansatte om ett av følgende:

    • Legerapport/brev
    • Operativ rapport eller annen kildedokumentasjon i pasientjournalen (laboratorierapport om azoospermi er nødvendig for å dokumentere vellykket vasektomi)
    • Utskrivningssammendrag
    • Måling av follikkelstimulerende hormonfrigjøringsfaktor (FSH) forhøyet til menopausalområdet som fastsatt av rapporteringslaboratoriet
• Intensjon om å følge doseringsinstruksjonene for administrasjon av studiemedikamenter og evne til å fullføre studieplanen for vurderinger.

Eksklusjonskriterier

• Enhver malignitet innen 5 år før studiestart eller nåværende malignitet som krever cellegiftbehandling.

  • MERK: En historie med ikke-melanom hudkreft (f.eks. basalcellekarsinom eller plateepitelhudkreft) til enhver tid er ikke utelukkende.
• Aktuelle kroniske, akutte eller tilbakevendende bakterielle, sopp- eller virale (annet enn HBV) infeksjoner som er alvorlige, etter stedets etterforsker, og som krevde systemisk behandling innen 30 dager før studiestart.

• Tidligere historie med eller aktive autoimmune lidelser inkludert, men ikke begrenset til, inflammatoriske tarmsykdommer, sklerodermi, alvorlig psoriasis, myokarditt, uveitt, pneumonitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, optikusnevritt, myasthenia gravis, binyrebarksvikt og/, hypertyreoidisme, tyreoiditt, hypofysitt, multippel sklerose eller sarkoidose.

  • MERK: For spørsmål knyttet til definisjonen av autoimmune lidelser, bør nettstedene kontakte teamet i henhold til studieprotokollen.
• Enhver kjent ervervet eller medfødt immunsvikt.
• Anamnese med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).
• Historie om betydelige lungetilstander.

• Ustabil astma (f.eks. plutselige akutte anfall uten en åpenbar trigger) eller astma som krever:

  • Daglig forebygging av steroider eller langtidsvirkende beta-agonister
  • Sykehusinnleggelse i 2 år før innreise
• En historie med kronisk kongestiv hjertesvikt eller annen betydelig hjertetilstand.
• Enhver aktiv klinisk signifikant medisinsk tilstand som, etter stedsforskerens oppfatning, vil sette deltakeren i økt risiko.
• Historie med lungebetennelse de siste 5 årene før studiestart.
• Retinopati eller uveitt innen 180 dager før studiestart.
• Eventuelle akutte eller kroniske psykiatriske diagnoser som etter utrederens mening gjør deltakeren utelukket for deltakelse.

• Eventuell vaksinasjon innen 30 dager før innreise.

  • MERK: Personer som trenger vaksinasjon må utsette screening for studien til 30 dager etter å ha mottatt den siste injeksjonen.
• Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Bevis på gjeldende (innen 1 år før innreise) Hepatitt delta-virus (HDV) infeksjon (HDV antistoff positiv).
• Akutt eller alvorlig sykdom, etter stedets utreder, som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse innen 30 dager før studiestart.
• Alfa-fetoprotein (AFP) >100 innen 42 dager før studiestart i fravær av bildebehandling innen de foregående 6 månedene før studiestart for å utelukke hepatocellulært karsinom (HCC).
• Enhver kjent blødningsforstyrrelse (dvs. hemofili).
• Mottak av undersøkelsesmedisin eller utstyr innen 6 måneder før studiestart.
• Anamnese med behandling med en fosfoinositid 3-kinasehemmer, inkludert idelalisib.
• Anamnese med behandling av sjekkpunkthemmere inkludert anti-programmert død-1 (anti-PD-1), anti-programmert dødsligand 1 (anti-PD-L1) eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-antigen 4 (anti-CTLA-4) antistoffer.
• Historie med immunglobulin IgG-behandling.
• Mottak av interferon (IFN) behandling innen 12 måneder før studiestart.

• Bruk av immunmodulatorer (f.eks. interleukiner, cyklosporin), systemisk cytotoksisk kjemoterapi eller kortikosteroidbehandling.

  • MERK A: Deltakere som får aktuelle kortikosteroider vil ikke bli ekskludert.
  • MERK B: Deltakere som får inhalerte kortikosteroider vil bli ekskludert.
• Hensikt å bruke immunmodulatorer (f.eks. IL-2, IL-12, interferon [IFNs] eller TNF-modifikatorer) eller kortikosteroider (annet enn aktuelle steroider) i løpet av studien.
• Gjeldende HCV antiviral terapi eller mottak av HCV-behandling i de 6 månedene før studiestart.
• Bruk av antikoagulantia innen 30 dager før studiestart.
• Tidligere behandling med andre immunmodulerende midler som var assosiert med toksisitet som resulterte i seponering av det immunmodulerende midlet.

• Nåværende bruk eller hensikt å bruke biotin ≥5 mg/dag, inkludert i kosttilskudd under studien.

  • MERK: Vennligst se studieprotokollen for en liste over andre navn som brukes for biotin som bør ses etter på etikettene til kosttilskudd.
• Positivt resultat av thyroidperoksidase (TPO) antistoff innen 42 dager før studiestart.
• Positivt glutaminsyredekarboksylaseantistoff (GAD65 Ab) resultat innen 42 dager før studiestart.
• Positivt resultat av øycelleantistoff innen 42 dager før studiestart.
• Positivt antinukleært antistoff (ANA) ≥1:80 innen 42 dager før studiestart.
• Anti-glattmuskelantistoff >1:80 innen 42 dager før studiestart.
• Immunoglobulin G (IgG) ≥1,2 x ULN innen 42 dager før studiestart.
• Kjent allergi/sensitivitet eller enhver overfølsomhet overfor komponenter av cemiplimab (anti-PD-1) eller dets formulering eller tidligere mAb-behandlinger.
• Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter stedsetterforskerens oppfatning, ville forstyrre etterlevelsen av studiekravene.
• Amming eller graviditet.
• En mannlig deltaker med en gravid kvinnelig seksuell partner.

• For deltakere i den valgfrie leukaferese (LA)-komponenten, tidligere historie med vanskeligheter med å etablere venøs tilgang eller gjeldende kontraindikasjon for LA, etter stedsforskerens oppfatning og basert på pre-LA-vurderinger oppført i studieprotokollen.

  • MERK: Deltakere som ikke vil eller kan fullføre LA er fortsatt kvalifisert for påmelding til hovedstudien.
• Deltakere med en historie med solid organtransplantasjon.