Bezpečnost a imunoterapeutická aktivita cemiplimabu u účastníků s HBV na supresivní antivirové terapii

Kritéria pro zařazení:

• Chronická infekce HBV (definovaná jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]).
• Přijímání léčby v době vstupu do studie a po dobu ≥ 12 měsíců před vstupem do studie s HBV-aktivními nukleo(t)idy, s terapií obsahující tenofovir nebo entekavir: tenofovir-disoproxyl-fumarát (TDF), tenofovir-alafenamid (TAF), TDF /emtricitabin (FTC), TAF/FTC nebo entekavir.
• Schopnost a ochota účastníka poskytnout informovaný souhlas.
• Schopnost a ochota účastníka pokračovat v antivirové léčbě HBV po celou dobu studie.
• Hmotnost ≥40 kg a <200 kg.
• Důkaz omezeného nebo žádného průkazu fibrózy (F0-F2) jaterní biopsií nebo neinvazivní alternativou, jak je definováno v protokolu studie.

• Následující laboratorní hodnoty získané během 42 dnů před vstupem do studie:

  • Hladina HBV DNA <20 IU/ml s předchozím dokumentovaným zvýšením HBV DNA před léčbou, s nebo bez jaterní biopsie potvrzující chronickou aktivní hepatitidu B
  • Dokumentace stavu antigenu hepatitidy B (HBeAg) (pozitivní nebo negativní)
  • Hemoglobin ≥14,0 g/dl pro muže, ≥12,0 g/dl pro ženy
  • Krevní destičky ≥150 000/mm^3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500/mm^3
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,1
  • Albumin ≥3,5 g/dl

  • Kreatinin Cl ≥ 60 ml/min, vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice

    • POZNÁMKA: Kalkulačka pro Cockcroft-Gaultovu rovnici je k dispozici na webových stránkách DMC na adrese www.fstrf.org.
  • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamová:oxalooctová transamináza (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALT sérová glutamová:pyruvtransamináza (SGPT) <1,25 x ULN
  • Přímý bilirubin ≤1,0 x ULN

  • AM kortizol >10 mcg/dl a <ULN

    • POZNÁMKA A: Ženy účastnící se perorální antikoncepce obsahující estrogen nebo jiné léčby exogenními estrogeny mohou opakovat AM kortizol jako součást screeningu k určení způsobilosti. AM kortizol by měl být odebírán před 12:00 nebo podle požadavků místní laboratoře.
    • POZNÁMKA B: Účastníci s nízkou hladinou kortizolu, která byla odebrána po 10:00, mohou opakovat kortizol dopolední jako součást screeningu k určení způsobilosti.
  • Normální hladina kreatininfosfokinázy (CPK).
  • Hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) a volného tyroxinu (T4) v normálních mezích
  • Hladina glukózy v krvi nalačno <126 mg/dl
• Test uvolňování interferonu-gama (IGRA) na tuberkulózu (TBC) s negativními výsledky do 90 dnů před vstupem do studie, NEBO předchozí pozitivní kožní test na TB IGRA nebo pozitivní purifikovaný proteinový derivát (PPD) s dokumentovaným důkazem o dokončené profylaktické léčbě.
• negativní výsledek na protilátky proti HCV během jednoho roku před vstupem do studie; nebo pokud je účastník pozitivní na protilátky proti HCV, nekvantifikovatelný výsledek HCV RNA (< spodní limit kvantifikace [LLOQ], buď detekován cíl, nebo cíl nedetekován) do 42 dnů před vstupem do studie.
• Karnofsky výkonnostní skóre ≥90 během 42 dnů před vstupem.
• U žen s reprodukčním potenciálem negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu a znovu do 48 hodin před vstupem do studie.
• Všichni účastníci musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus o otěhotnění nebo oplodnění, darování spermatu, darování oocytů, oplodnění in vitro).

• Při účasti na sexuální aktivitě, která by mohla vést k těhotenství, musí účastnice souhlasit s tím, že budou používat alespoň dvě spolehlivé formy antikoncepce současně, a to po dobu 36 týdnů po vstupu do studie (včetně časového období až 6 měsíců po poslední infuzi). Mezi takové metody patří:

  • Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla
  • Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem
  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Podvázání vejcovodů

  • Antikoncepce na hormonální bázi

    • POZNÁMKA: Poskytovatelé a účastníci by měli být upozorněni, že ne všechny výše uvedené možnosti antikoncepce mohou zabránit přenosu HBV. Účastníci studie, kteří jsou sexuálně aktivní s HBV negativními nebo neznámými sérostatickými partnery HBV, by měli být upozorněni, že během své účasti ve studii musí zvážit účinné strategie ke snížení rizika přenosu HBV a splnit požadavek na účinnou antikoncepci. Účastníci studie by měli se svým poskytovatelem zdravotní péče prodiskutovat výběr antikoncepce a metody snižování rizika HBV.

• Účastníci, kteří nemají reprodukční potenciál (ženy, které byly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo podstoupily hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo salpingektomii nebo muži, u kterých byla zdokumentována azoospermie), jsou způsobilí, aniž by vyžadovali použití antikoncepce. Přijatelná dokumentace menopauzy nebo sterilizace je uvedena níže.

  • Písemná nebo ústní dokumentace sdělená lékařem nebo jeho personálem o jednom z následujících:

    • Zpráva/dopis lékaře
    • Operační zpráva nebo jiná zdrojová dokumentace v záznamu pacienta (k doložení úspěšné vazektomie je nutná laboratorní zpráva o azoospermii)
    • Shrnutí vypouštění
    • Měření folikuly stimulujícího hormonu uvolňujícího faktoru (FSH) se zvýšilo do rozmezí menopauzy, jak stanovila oznamující laboratoř
• Záměr dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léčiva a schopnost dokončit studijní plán hodnocení.

Kritéria vyloučení

• Jakákoli malignita během 5 let před vstupem do studie nebo současná malignita vyžadující cytotoxickou léčbu.

  • POZNÁMKA: Anamnéza nemelanomové rakoviny kůže (např. bazaliom nebo spinocelulární rakovina kůže) není vyloučena.
• Současné chronické, akutní nebo rekurentní bakteriální, plísňové nebo virové (jiné než HBV) infekce, které jsou podle názoru výzkumníka místa závažné a které vyžadovaly systémovou léčbu do 30 dnů před vstupem do studie.

• Předchozí anamnéza nebo aktivní autoimunitní poruchy včetně, ale bez omezení na ně, zánětlivých onemocnění střev, sklerodermie, těžké psoriázy, myokarditidy, uveitidy, pneumonitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, oční neuritidy, myasthenia gravis, nedostatečnosti nadledvin, hypotyreózy a/nebo autoimunity tyreoiditida, hypofyzitida, roztroušená skleróza nebo sarkoidóza.

  • POZNÁMKA: V případě dotazů souvisejících s definicí autoimunitních poruch by pracoviště měla kontaktovat tým podle protokolu studie.
• Jakákoli známá získaná nebo vrozená imunitní nedostatečnost.
• Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) v anamnéze.
• Anamnéza závažných plicních onemocnění.

• Nestabilní astma (např. náhlé akutní záchvaty bez zjevného spouštěče) nebo astma vyžadující:

  • Denní prevence steroidy nebo dlouhodobě působícími beta-agonisty
  • Hospitalizace 2 roky před nástupem
• Anamnéza chronického městnavého srdečního selhání nebo jiného významného srdečního onemocnění.
• Jakýkoli aktivní klinicky významný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího vystavil účastníka zvýšenému riziku.
• Anamnéza pneumonitidy během posledních 5 let před vstupem do studie.
• Retinopatie nebo uveitida během 180 dnů před vstupem do studie.
• Jakékoli akutní nebo chronické psychiatrické diagnózy, které podle názoru zkoušejícího činí účastníka nezpůsobilým k účasti.

• Jakékoli očkování do 30 dnů před vstupem.

  • POZNÁMKA: Jedinci, kteří vyžadují očkování, musí odložit screening studie až na 30 dní po podání poslední injekce.
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Důkaz aktuální (do 1 roku před vstupem) infekce virem hepatitidy delta (HDV) (pozitivní protilátky proti HDV).
• Akutní nebo závažné onemocnění, podle názoru výzkumníka místa, vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 30 dnů před vstupem do studie.
• Alfa-fetoprotein (AFP) >100 během 42 dnů před vstupem do studie v nepřítomnosti zobrazení během předchozích 6 měsíců před vstupem do studie k vyloučení hepatocelulárního karcinomu (HCC).
• Jakákoli známá porucha krvácení (tj. hemofilie).
• Obdržení hodnoceného léku nebo zařízení do 6 měsíců před vstupem do studie.
• Anamnéza léčby inhibitorem fosfoinositid 3-kinázy, včetně idelalisibu.
• Historie léčby inhibitorem kontrolního bodu včetně anti-programované smrti-1 (anti-PD-1), anti-programované smrti-ligand 1 (anti-PD-L1) nebo anti-cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (anti-CTLA-4) protilátky.
• Historie léčby imunoglobulinem IgG.
• Příjem léčby interferonem (IFN) během 12 měsíců před vstupem do studie.

• Použití imunomodulátorů (např. interleukiny, cyklosporin), systémové cytotoxické chemoterapie nebo kortikosteroidní terapie.

  • POZNÁMKA A: Účastníci užívající topické kortikosteroidy nebudou vyloučeni.
  • POZNÁMKA B: Účastníci užívající inhalační kortikosteroidy budou vyloučeni.
• Záměr použít imunomodulátory (např. IL-2, IL-12, interferon [IFNs] nebo modifikátory TNF) nebo kortikosteroidy (jiné než topické steroidy) v průběhu studie.
• Současná antivirová terapie HCV nebo příjem léčby HCV během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Užívání antikoagulancií během 30 dnů před vstupem do studie.
• Předchozí léčba jinými imunomodulačními činidly, která byla spojena s toxicitou, která vedla k vysazení imunomodulační látky.

• Současné použití nebo záměr používat biotin ≥5 mg/den, včetně doplňků stravy během studie.

  • POZNÁMKA: Seznam dalších názvů používaných pro biotin, které je třeba hledat na etiketách doplňků stravy, naleznete v protokolu studie.
• Pozitivní výsledek protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPO) do 42 dnů před vstupem do studie.
• Pozitivní výsledek protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD65 Ab) do 42 dnů před vstupem do studie.
• Pozitivní výsledek protilátky proti buňkám ostrůvků do 42 dnů před vstupem do studie.
• Pozitivní antinukleární protilátka (ANA) ≥1:80 během 42 dnů před vstupem do studie.
• Protilátka proti hladkému svalstvu >1:80 během 42 dnů před vstupem do studie.
• Imunoglobulin G (IgG) ≥1,2 x ULN během 42 dnů před vstupem do studie.
• Známá alergie/senzitivita nebo jakákoli přecitlivělost na složky cemiplimabu (anti-PD-1) nebo jeho formulace nebo předchozí léčby mAb.
• Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.
• Kojení nebo těhotenství.
• Mužský účastník s těhotnou sexuální partnerkou.

• U účastníků volitelné složky leukaferézy (LA) předchozí anamnéza potíží se stanovením žilního vstupu nebo současná kontraindikace pro LA, podle názoru zkoušejícího na místě a na základě hodnocení před LA uvedených v protokolu studie.

  • POZNÁMKA: Účastníci, kteří nechtějí nebo nemohou dokončit LA, jsou stále způsobilí k zápisu do hlavní studie.
• Účastníci s historií transplantace pevných orgánů.