Seguridad y actividad inmunoterapéutica de cemiplimab en participantes con VHB en terapia antiviral supresora

Criterios de inclusión:

• Infección crónica por VHB (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positivo).
• Recibir tratamiento en el momento del ingreso al estudio y durante ≥12 meses antes del ingreso al estudio con nucleós(t)idos activos contra el VHB, con terapia que contiene tenofovir o entecavir: tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tenofovir alafenamida (TAF), TDF /emtricitabina (FTC), TAF/FTC o entecavir.
• Capacidad y voluntad del participante para dar su consentimiento informado.
• Capacidad y disposición del participante para continuar con la terapia antiviral contra el VHB durante todo el estudio.
• Peso ≥40 kg y <200 kg.
• Evidencia de evidencia limitada o nula de fibrosis (F0-F2) por biopsia hepática o alternativa no invasiva, según se define en el protocolo del estudio.

• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio:

  • Nivel de ADN del VHB <20 UI/mL con elevación previa documentada del ADN del VHB previa al tratamiento, con o sin una biopsia hepática que confirme la hepatitis B activa crónica
  • Documentación del estado del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) (positivo o negativo)
  • Hemoglobina ≥14,0 g/dl para hombres, ≥12,0 g/dl para mujeres participantes
  • Plaquetas ≥150.000/mm^3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/mm^3
  • Razón internacional normalizada (INR) ≤1.1
  • Albúmina ≥3,5 g/dL

  • Creatinina Cl ≥60 mL/min, calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault

    • NOTA: Una calculadora para la ecuación de Cockcroft-Gault está disponible en el sitio web de DMC en www.fstrf.org.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) sérica transaminasa glutámico:oxaloacética (SGOT) <1,25 x LSN
  • ALT sérica glutámico: transaminasa pirúvica (SGPT) <1,25 x LSN
  • Bilirrubina directa ≤1,0 x LSN

  • Cortisol AM >10 mcg/dL y <ULN

    • NOTA A: Las mujeres participantes que toman anticonceptivos orales que contienen estrógenos u otro tratamiento con estrógenos exógenos pueden repetir el cortisol de la mañana como parte de la evaluación para determinar la elegibilidad. El cortisol de la mañana debe extraerse antes de las 12 del mediodía o según los requisitos del laboratorio local.
    • NOTA B: Los participantes con un nivel bajo de cortisol que se extrajo después de las 10:00 a. m. pueden repetir el cortisol de la mañana como parte de la evaluación para determinar la elegibilidad.
  • Nivel normal de creatinina fosfocinasa (CPK)
  • Nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y tiroxina libre (T4) dentro de los límites normales
  • Glucosa en sangre en ayunas <126 mg/dL
• Ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA) para tuberculosis (TB) con resultados negativos dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio, O IGRA de TB positivo previo o prueba cutánea positiva de derivado de proteína purificada (PPD) con evidencia documentada de tratamiento profiláctico completo.
• resultado negativo de anticuerpos contra el VHC dentro del año anterior al ingreso al estudio; o si el participante es positivo para anticuerpos contra el VHC, un resultado de ARN del VHC no cuantificable (< límite inferior de cuantificación [LLOQ], objetivo detectado o objetivo no detectado) dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥90 dentro de los 42 días anteriores al ingreso.
• Para participantes femeninas con potencial reproductivo, una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la selección y nuevamente dentro de las 48 horas anteriores al ingreso al estudio.
• Todos los participantes deben aceptar no participar en un proceso de concepción (por ejemplo, intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, donación de ovocitos, fertilización in vitro).

• Al participar en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, los participantes deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente, durante el período de 36 semanas posteriores al ingreso al estudio (que incluye un período de hasta 6 meses después de la última infusión). Tales métodos incluyen:

  • Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida
  • Diafragma o capuchón cervical con espermicida
  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Ligadura de trompas

  • Anticonceptivo a base de hormonas

    • NOTA: Se debe informar a los proveedores y participantes que no todas las opciones anticonceptivas enumeradas anteriormente pueden prevenir la transmisión del VHB. Se debe advertir a los participantes del estudio que son sexualmente activos con parejas VHB negativas o con un estado serológico de VHB desconocido que deben considerar estrategias efectivas para reducir el riesgo de transmisión del VHB y cumplir con el requisito de anticoncepción efectiva durante su participación en el estudio. Los participantes del estudio deben analizar las opciones anticonceptivas y los métodos de reducción del riesgo de VHB con su proveedor de atención médica.

• Los participantes que no tienen potencial reproductivo (mujeres que han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o se han sometido a histerectomía y/o ooforectomía bilateral o salpingectomía u hombres que tienen azoospermia documentada) son elegibles sin necesidad de usar anticonceptivos. La documentación aceptable de menopausia o esterilización se especifica a continuación.

  • Documentación escrita u oral comunicada por el médico o el personal del médico de uno de los siguientes:

    • Informe/carta del médico
    • Informe quirúrgico u otra documentación fuente en el registro del paciente (se requiere un informe de laboratorio de azoospermia para documentar una vasectomía exitosa)
    • Resumen de alta
    • La medición del factor de liberación de hormona estimulante del folículo (FSH) se elevó al rango de la menopausia según lo establecido por el laboratorio informante
• Intención de cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y capacidad para completar el programa de evaluaciones del estudio.

Criterio de exclusión

• Cualquier malignidad dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio o malignidad actual que requiera terapia citotóxica.

  • NOTA: Los antecedentes de cáncer de piel no melanoma (p. ej., carcinoma de células basales o cáncer de piel de células escamosas) en cualquier momento no son excluyentes.
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales (que no sean VHB) crónicas, agudas o recurrentes que sean graves, en opinión del investigador del sitio, y que requieran terapia sistémica dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.

• Antecedentes de trastornos autoinmunes activos o antecedentes que incluyen, entre otros, enfermedades inflamatorias del intestino, esclerodermia, psoriasis grave, miocarditis, uveítis, neumonitis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, neuritis óptica, miastenia grave, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo y/o hipertiroidismo, tiroiditis, hipofisitis, esclerosis múltiple o sarcoidosis.

  • NOTA: Para preguntas relacionadas con la definición de trastornos autoinmunes, los sitios deben comunicarse con el equipo según el protocolo del estudio.
• Cualquier inmunodeficiencia adquirida o congénita conocida.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
• Antecedentes de afecciones pulmonares significativas.

• Asma inestable (por ejemplo, ataques agudos repentinos que ocurren sin un desencadenante obvio) o asma que requiere:

  • Prevención diaria con esteroides o beta-agonistas de acción prolongada
  • Hospitalización en los 2 años previos al ingreso
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva crónica u otra afección cardíaca importante.
• Cualquier condición médica activa clínicamente significativa que, en opinión del investigador del sitio, pondría al participante en mayor riesgo.
• Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años antes del ingreso al estudio.
• Retinopatía o uveítis dentro de los 180 días anteriores al ingreso al estudio.
• Cualquier diagnóstico psiquiátrico agudo o crónico que, en opinión del investigador, haga que el participante no sea elegible para participar.

• Cualquier vacunación dentro de los 30 días anteriores a la entrada.

  • NOTA: Las personas que requieren vacunación deben retrasar la selección para el estudio hasta 30 días después de recibir la última inyección.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Evidencia de infección actual (dentro del año anterior a la entrada) por el virus de la hepatitis delta (VHD) (anticuerpo VHD positivo).
• Enfermedad aguda o grave, según la opinión del investigador del centro, que requiera tratamiento sistémico y/u hospitalización dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
• Alfafetoproteína (AFP) >100 dentro de los 42 días previos al ingreso al estudio en ausencia de imágenes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio para excluir el carcinoma hepatocelular (CHC).
• Cualquier trastorno hemorrágico conocido (es decir, hemofilia).
• Recepción del fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de tratamiento con un inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa, incluido idelalisib.
• Antecedentes de tratamiento con inhibidores de puntos de control, incluidos anti-muerte programada-1 (anti-PD-1), anti-muerte programada-ligando 1 (anti-PD-L1) o anti-antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) anticuerpos
• Historia de la terapia con inmunoglobulina IgG.
• Recibir terapia con interferón (IFN) dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.

• Uso de inmunomoduladores (por ejemplo, interleucinas, ciclosporina), quimioterapia citotóxica sistémica o terapia con corticosteroides.

  • NOTA A: No se excluirán los participantes que reciban corticosteroides tópicos.
  • NOTA B: Se excluirán los participantes que reciban corticosteroides inhalados.
• Intención de usar inmunomoduladores (p. ej., IL-2, IL-12, interferón [IFN] o modificadores de TNF) o corticosteroides (que no sean esteroides tópicos) durante el curso del estudio.
• Terapia antiviral contra el VHC actual o haber recibido tratamiento contra el VHC en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Uso de anticoagulantes en los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
• Tratamiento previo con otros agentes inmunomoduladores que se asoció con toxicidad que resultó en la suspensión del agente inmunomodulador.

• Uso actual o intención de usar biotina ≥5 mg/día, incluso dentro de los suplementos dietéticos durante el estudio.

  • NOTA: Consulte el protocolo del estudio para obtener una lista de otros nombres utilizados para la biotina que deben buscarse en las etiquetas de los suplementos dietéticos.
• Resultado positivo de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
• Resultado positivo de anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65 Ab) dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
• Resultado positivo de anticuerpos contra células de los islotes dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
• Anticuerpo antinuclear (ANA) positivo ≥1:80 en los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
• Anticuerpo anti-músculo liso >1:80 dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
• Inmunoglobulina G (IgG) ≥1,2 x LSN dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
• Alergia/sensibilidad conocida o cualquier hipersensibilidad a los componentes de cemiplimab (anti-PD-1) o su formulación o tratamientos previos con mAb.
• Uso activo o dependencia de drogas o alcohol que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Lactancia o embarazo.
• Un participante masculino con una pareja sexual femenina embarazada.

• Para los participantes en el componente de leucoaféresis (LA) opcional, antecedentes de dificultad para establecer el acceso venoso o contraindicación actual para la LA, según la opinión del investigador del centro y según las evaluaciones previas a la LA enumeradas en el protocolo del estudio.

  • NOTA: Los participantes que no deseen o no puedan completar LA aún son elegibles para inscribirse en el estudio principal.
• Participantes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos.