Veiligheid en immunotherapeutische activiteit van cemiplimab bij deelnemers met HBV die onderdrukkende antivirale therapie gebruiken

Inclusiecriteria:

• Chronische HBV-infectie (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief).
• Behandeling ondergaan op het moment van deelname aan de studie en gedurende ≥12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie met HBV-actieve nucleos(t)iden, met tenofovir- of entecavir-bevattende therapie: tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF), tenofoviralafenamide (TAF), TDF /emtricitabine (FTC), TAF/FTC of entecavir.
• Vermogen en bereidheid van de deelnemer om geïnformeerde toestemming te geven.
• Vermogen en bereidheid van de deelnemer om de HBV-antivirale therapie gedurende het onderzoek voort te zetten.
• Gewicht ≥40 kg en <200 kg.
• Bewijs van beperkt of geen bewijs van fibrose (F0-F2) door leverbiopsie of niet-invasief alternatief, zoals gedefinieerd in het onderzoeksprotocol.

• De volgende laboratoriumwaarden verkregen binnen 42 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek:

  • HBV DNA-niveau <20 IE/ml met eerder gedocumenteerde verhoging van HBV DNA vóór de behandeling, met of zonder leverbiopsie ter bevestiging van chronische actieve hepatitis B
  • Documentatie van hepatitis B e-antigeen (HBeAg) -status (positief of negatief)
  • Hemoglobine ≥14,0 g/dL voor mannelijke, ≥12,0 g/dL voor vrouwelijke deelnemers
  • Bloedplaatjes ≥150.000/mm^3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1500/mm^3
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,1
  • Albumine ≥3,5 g/dL

  • Creatinine Cl ≥60 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking

    • OPMERKING: Een rekenmachine voor de Cockcroft-Gault-vergelijking is beschikbaar op de DMC-website op www.fstrf.org.
  • Aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaat:oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALAT-serum glutamine:pyruvaattransaminase (SGPT) <1,25 x ULN
  • Directe bilirubine ≤1,0 x ULN

  • AM cortisol >10 mcg/dL en <ULN

    • OPMERKING A: Vrouwelijke deelnemers aan oestrogeenbevattende orale anticonceptie of andere exogene oestrogeenbehandeling kunnen de AM-cortisol herhalen als onderdeel van de screening om te bepalen of ze in aanmerking komen. AM-cortisol moet vóór 12.00 uur worden getrokken of volgens lokale laboratoriumvereisten.
    • OPMERKING B: Deelnemers met een laag cortisolgehalte dat na 10:00 uur werd getrokken, mogen de AM-cortisol herhalen als onderdeel van de screening om te bepalen of ze in aanmerking komen.
  • Normaal creatininefosfokinase (CPK) -niveau
  • Schildklierstimulerend hormoon (TSH) en vrij thyroxine (T4) binnen normale grenzen
  • Nuchtere bloedglucose <126 mg/dL
• Interferon-gamma release assay (IGRA) voor tuberculose (tbc) met negatieve resultaten binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, OF eerdere positieve tbc IGRA of positieve gezuiverd eiwitderivaat (PPD) huidtest met gedocumenteerd bewijs van voltooide profylaxebehandeling.
• HCV-antilichaam negatief resultaat binnen een jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; of als de deelnemer HCV-antilichaampositief is, een niet-kwantificeerbaar HCV-RNA-resultaat (< ondergrens van kwantificering [LLOQ], doelwit gedetecteerd of doelwit niet gedetecteerd) binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Karnofsky-prestatiescore ≥90 binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname.
• Voor vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel, een negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij screening, en opnieuw binnen 48 uur voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Alle deelnemers moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, eiceldonatie, in-vitrofertilisatie).

• Bij deelname aan seksuele activiteit die tot zwangerschap zou kunnen leiden, moeten deelnemers ermee instemmen om ten minste twee betrouwbare vormen van anticonceptie tegelijkertijd te gebruiken, gedurende een periode van 36 weken na deelname aan de studie (inclusief de periode tot 6 maanden na de laatste infusie). Dergelijke methoden omvatten:

  • Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel
  • Diafragma of pessarium met zaaddodend middel
  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • Afbinding van de eileiders

  • Op hormonen gebaseerd anticonceptiemiddel

    • OPMERKING: Aanbieders en deelnemers moeten erop worden gewezen dat niet alle hierboven genoemde anticonceptiekeuzen HBV-overdracht kunnen voorkomen. Studiedeelnemers die seksueel actief zijn met HBV-negatieve of onbekende HBV-serostatuspartners moeten erop worden gewezen dat ze effectieve strategieën moeten overwegen om het risico op overdracht van HBV te verminderen en te voldoen aan de vereiste voor effectieve anticonceptie tijdens hun deelname aan de studie. Studiedeelnemers moeten anticonceptiekeuzes en HBV-risicoverminderingsmethoden bespreken met hun zorgverlener.

• Deelnemers die niet vruchtbaar zijn (vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn of een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie of salpingectomie hebben ondergaan of mannen die azoöspermie hebben aangetoond) komen in aanmerking zonder het gebruik van voorbehoedsmiddelen. Aanvaardbare documentatie van de menopauze of sterilisatie wordt hieronder gespecificeerd.

  • Schriftelijke of mondelinge documentatie die is meegedeeld door een clinicus of het personeel van een clinicus van een van de volgende:

    • Doktersrapport/brief
    • Operatierapport of andere brondocumentatie in het patiëntendossier (een laboratoriumrapport van azoöspermie is vereist om een ​​succesvolle vasectomie te documenteren)
    • Ontslag samenvatting
    • Meting van de follikelstimulerende hormoonafgiftefactor (FSH) verhoogd tot in het menopauzale bereik, zoals vastgesteld door het rapporterende laboratorium
• Intentie om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en het vermogen om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien.

Uitsluitingscriteria

• Elke maligniteit binnen de 5 jaar voorafgaand aan het begin van de studie of huidige maligniteit die cytotoxische therapie vereist.

  • OPMERKING: Een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker (bijv. basaalcelcarcinoom of plaveiselcelkanker) op enig moment is geen uitsluiting.
• Huidige chronische, acute of terugkerende bacteriële, schimmel- of virale (anders dan HBV) infecties die volgens de locatieonderzoeker ernstig zijn en waarvoor systemische therapie nodig was binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van de studie.

• Voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekten, waaronder maar niet beperkt tot inflammatoire darmaandoeningen, sclerodermie, ernstige psoriasis, myocarditis, uveïtis, pneumonitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, optische neuritis, myasthenia gravis, bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie en/of hyperthyreoïdie, auto-immuunziekte thyroïditis, hypofysitis, multiple sclerose of sarcoïdose.

  • OPMERKING: Voor vragen met betrekking tot de definitie van auto-immuunziekten moeten sites contact opnemen met het team volgens het onderzoeksprotocol.
• Elke bekende verworven of aangeboren immuundeficiëntie.
• Geschiedenis van chronische obstructieve longziekte (COPD).
• Geschiedenis van significante longaandoeningen.

• Instabiele astma (bijv. plotselinge acute aanvallen zonder duidelijke aanleiding) of astma waarbij:

  • Dagelijkse preventie van steroïden of langwerkende bèta-agonisten
  • Ziekenhuisopname in de 2 jaar voorafgaand aan binnenkomst
• Een voorgeschiedenis van chronisch congestief hartfalen of een andere significante hartaandoening.
• Elke actieve klinisch significante medische aandoening die, naar de mening van de locatieonderzoeker, de deelnemer een verhoogd risico zou geven.
• Geschiedenis van pneumonitis in de laatste 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Retinopathie of uveïtis binnen 180 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Eventuele acute of chronische psychiatrische diagnoses die naar het oordeel van de onderzoeker de deelnemer niet in aanmerking laten komen voor deelname.

• Elke vaccinatie binnen 30 dagen voor binnenkomst.

  • OPMERKING: Personen die vaccinatie nodig hebben, moeten de screening voor het onderzoek uitstellen tot 30 dagen na ontvangst van de laatste injectie.
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Bewijs van huidige (binnen 1 jaar voorafgaand aan binnenkomst) Hepatitis delta virus (HDV) infectie (HDV antilichaam positief).
• Acute of ernstige ziekte, naar de mening van de locatieonderzoeker, die systemische behandeling en/of ziekenhuisopname vereist binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van de studie.
• Alfa-fetoproteïne (AFP) >100 binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie bij afwezigheid van beeldvorming binnen de voorafgaande 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie om hepatocellulair carcinoom (HCC) uit te sluiten.
• Elke bekende bloedingsstoornis (d.w.z. hemofilie).
• Ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van behandeling met een fosfoinositide-3-kinaseremmer, waaronder idelalisib.
• Voorgeschiedenis van behandeling met checkpointremmers, waaronder anti-programmed death-1 (anti-PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (anti-PD-L1) of anti-cytotoxisch T-lymfocytenantigeen 4 (anti-CTLA-4) antilichamen.
• Geschiedenis van immunoglobuline IgG-therapie.
• Ontvangst van interferontherapie (IFN) binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.

• Gebruik van immunomodulatoren (bijv. interleukinen, ciclosporine), systemische cytotoxische chemotherapie of therapie met corticosteroïden.

  • OPMERKING A: Deelnemers die lokale corticosteroïden krijgen, worden niet uitgesloten.
  • OPMERKING B: Deelnemers die inhalatiecorticosteroïden krijgen, worden uitgesloten.
• Intentie om immunomodulatoren (bijv. IL-2, IL-12, interferon [IFN's] of TNF-modificatoren) of corticosteroïden (anders dan lokale steroïden) te gebruiken tijdens het onderzoek.
• Huidige HCV-antivirale therapie of ontvangst van HCV-behandeling in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Gebruik van anticoagulantia binnen de 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Eerdere behandeling met andere immuunmodulerende middelen die gepaard ging met toxiciteit die resulteerde in stopzetting van het immuunmodulerende middel.

• Huidig ​​gebruik of intentie om biotine ≥5 mg/dag te gebruiken, ook in voedingssupplementen tijdens het onderzoek.

  • OPMERKING: Zie het onderzoeksprotocol voor een lijst met andere namen die worden gebruikt voor biotine waarnaar op de etiketten van voedingssupplementen moet worden gezocht.
• Positief resultaat voor antilichamen tegen schildklierperoxidase (TPO) binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Positief glutaminezuurdecarboxylase-antilichaam (GAD65 Ab) resultaat binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Positief resultaat voor eilandcelantilichamen binnen 42 dagen voorafgaand aan het begin van de studie.
• Positief antinucleair antilichaam (ANA) ≥1:80 binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Anti-gladde spier antilichaam >1:80 binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Immunoglobuline G (IgG) ≥1,2 x ULN binnen 42 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Bekende allergie/gevoeligheid of enige overgevoeligheid voor componenten van cemiplimab (anti-PD-1) of de formulering ervan of eerdere mAb-behandelingen.
• Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid dat, naar de mening van de locatieonderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou verstoren.
• Borstvoeding of zwangerschap.
• Een mannelijke deelnemer met een zwangere vrouwelijke seksuele partner.

• Voor deelnemers aan de optionele leukaferese (LA)-component, voorgeschiedenis van moeilijkheden bij het tot stand brengen van veneuze toegang of huidige contra-indicatie voor LA, volgens de locatieonderzoeker en gebaseerd op pre-LA-beoordelingen vermeld in het onderzoeksprotocol.

  • OPMERKING: Deelnemers die LA niet willen of kunnen voltooien, komen nog steeds in aanmerking voor inschrijving in het hoofdonderzoek.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie.