Безопасность и иммунотерапевтическая активность цемиплимаба у участников с ВГВ, получающих супрессивную противовирусную терапию

Критерии включения:

• Хроническая инфекция ВГВ (определяемая как положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]).
• Получающие лечение на момент включения в исследование и в течение ≥12 месяцев до включения в исследование HBV-активными нуклео(т)идами, с терапией, содержащей тенофовир или энтекавир: тенофовир дизопроксилфумарат (TDF), тенофовир алафенамид (TAF), TDF /эмтрицитабин (FTC), TAF/FTC или энтекавир.
• Способность и готовность участника дать информированное согласие.
• Способность и готовность участника продолжать противовирусную терапию ВГВ на протяжении всего исследования.
• Вес ≥40 кг и <200 кг.
• Доказательства ограниченного фиброза или его отсутствие (F0-F2) при биопсии печени или неинвазивной альтернативе, как определено в протоколе исследования.

• Следующие лабораторные показатели, полученные в течение 42 дней до включения в исследование:

  • Уровень ДНК HBV <20 МЕ/мл с документально подтвержденным повышением ДНК HBV до лечения, с биопсией печени или без нее, подтверждающей хронический активный гепатит B
  • Документация статуса е-антигена гепатита В (HBeAg) (положительный или отрицательный)
  • Гемоглобин ≥14,0 г/дл для мужчин, ≥12,0 г/дл для участников женского пола
  • Тромбоциты ≥150 000/мм^3
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1500/мм^3
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,1
  • Альбумин ≥3,5 г/дл

  • Cl креатинина ≥60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Калькулятор уравнения Кокрофта-Голта доступен на веб-сайте DMC по адресу www.fstrf.org.
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) сывороточная глутаминовая: щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) <1,25 x ULN
  • АЛТ сыворотки глутаминовая: пировиноградная трансаминаза (SGPT) <1,25 x ULN
  • Прямой билирубин ≤1,0 x ВГН

  • Утренний кортизол >10 мкг/дл и <ВГН

    • ПРИМЕЧАНИЕ A: Участники женского пола, получающие эстрогенсодержащую пероральную контрацепцию или другое экзогенное лечение эстрогеном, могут повторить утренний кортизол как часть скрининга для определения права на участие. Утром кортизол следует брать до 12 часов дня или в соответствии с требованиями местной лаборатории.
    • ПРИМЕЧАНИЕ B: Участники с низким уровнем кортизола, которые были выбраны после 10:00, могут повторить утренний кортизол в рамках скрининга для определения соответствия требованиям.
  • Нормальный уровень креатининфосфокиназы (КФК)
  • Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4) в пределах нормы
  • Глюкоза крови натощак <126 мг/дл
• Анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA) на туберкулез (ТБ) с отрицательными результатами в течение 90 дней до включения в исследование, ИЛИ предшествующий положительный результат IGRA на туберкулез или положительный кожный тест очищенного белкового производного (PPD) с документально подтвержденным подтверждением завершенного профилактического лечения.
• отрицательный результат на антитела к ВГС в течение одного года до включения в исследование; или если участник имеет положительный результат на антитела к ВГС, не поддающийся количественному определению результат определения РНК ВГС (нижний предел количественного определения [LLOQ], либо цель обнаружена, либо цель не обнаружена) в течение 42 дней до включения в исследование.
• Оценка производительности по Карновски ≥90 в течение 42 дней до поступления.
• Для участников женского пола с репродуктивным потенциалом отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность при скрининге и повторно в течение 48 часов до включения в исследование.
• Все участники должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, донорство ооцитов, экстракорпоральное оплодотворение).

• При участии в сексуальной активности, которая может привести к беременности, участники должны дать согласие на одновременное использование как минимум двух надежных форм контрацепции в течение периода времени 36 недель после включения в исследование (включая период времени до 6 месяцев после последней инфузии). К таким методам относятся:

  • Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него.
  • Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом
  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Перевязка маточных труб

  • Противозачаточное средство на гормональной основе

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Медицинские работники и участники должны быть проинформированы о том, что не все перечисленные выше средства контрацепции могут предотвратить передачу ВГВ. Участникам исследования, ведущим половую жизнь с HBV-отрицательным партнером или с неизвестным HBV-серостатусом, следует сообщить, что им необходимо рассмотреть эффективные стратегии для снижения риска передачи HBV и соблюдения требований эффективной контрацепции во время их участия в исследовании. Участники исследования должны обсудить выбор противозачаточных средств и методы снижения риска ВГВ со своим лечащим врачом.

• Участники, которые не имеют репродуктивного потенциала (женщины, находящиеся в постменопаузе в течение не менее 24 месяцев подряд или перенесшие гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию или сальпингэктомию, или мужчины, у которых задокументирована азооспермия), имеют право на участие, не требуя использования противозачаточных средств. Приемлемые документы о менопаузе или стерилизации указаны ниже.

  • Письменная или устная документация, переданная клиницистом или персоналом клинициста одного из следующих лиц:

    • Отчет/письмо врача
    • Операционный отчет или другая первичная документация в истории болезни пациента (лабораторный отчет об азооспермии требуется для подтверждения успешной вазэктомии)
    • Сводка выписки
    • Измерение фактора высвобождения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) повышено до менопаузального диапазона, установленного отчетной лабораторией.
• Намерение соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и возможность выполнить график оценок исследования.

Критерий исключения

• Любое злокачественное новообразование в течение 5 лет до включения в исследование или текущее злокачественное новообразование, требующее цитотоксической терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Наличие в анамнезе немеланомного рака кожи (например, базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи) в любое время не является исключением.
• Текущие хронические, острые или рецидивирующие бактериальные, грибковые или вирусные (кроме ВГВ) инфекции, которые, по мнению исследователя, являются серьезными и требуют системной терапии в течение 30 дней до включения в исследование.

• Наличие в анамнезе или активные аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника, склеродермию, тяжелый псориаз, миокардит, увеит, пневмонит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, неврит зрительного нерва, тяжелую миастению, надпочечниковую недостаточность, гипотиреоз и/или гипертиреоз, аутоиммунные заболевания. тиреоидит, гипофизит, рассеянный склероз или саркоидоз.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. По вопросам, связанным с определением аутоиммунных заболеваний, сайты должны обращаться к команде в соответствии с протоколом исследования.
• Любой известный приобретенный или врожденный иммунодефицит.
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в анамнезе.
• История значительных легочных заболеваний.

• Нестабильная астма (например, внезапные острые приступы без явного триггера) или астма, требующая:

  • Ежедневная профилактика стероидами или бета-агонистами длительного действия
  • Госпитализация за 2 года до поступления
• Хроническая застойная сердечная недостаточность или другое серьезное сердечное заболевание в анамнезе.
• Любое активное клинически значимое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает участника повышенному риску.
• История пневмонита в течение последних 5 лет до включения в исследование.
• Ретинопатия или увеит в течение 180 дней до включения в исследование.
• Любые острые или хронические психиатрические диагнозы, которые, по мнению исследователя, лишают участника права на участие.

• Любая вакцинация в течение 30 дней до въезда.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Лица, которым требуется вакцинация, должны отложить скрининг для исследования до 30 дней после получения последней инъекции.
• Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Доказательства текущей (в течение 1 года до въезда) инфекции вируса гепатита дельта (HDV) (положительный результат на антитела к HDV).
• Острое или серьезное заболевание, по мнению исследователя, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 30 дней до включения в исследование.
• Альфа-фетопротеин (АФП) >100 в течение 42 дней до включения в исследование при отсутствии визуализации в течение предшествующих 6 месяцев до включения в исследование для исключения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
• Любое известное нарушение свертываемости крови (например, гемофилия).
• Получение исследуемого препарата или устройства в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Лечение ингибитором фосфоинозитид-3-киназы, включая иделалисиб, в анамнезе.
• Лечение ингибитором контрольной точки в анамнезе, включая антиген запрограммированной смерти-1 (анти-PD-1), антилиганд запрограммированной смерти 1 (анти-PD-L1) или антиген цитотоксического Т-лимфоцита 4 (анти-CTLA-4) антитела.
• История терапии иммуноглобулином IgG.
• Получение терапии интерфероном (ИФН) в течение 12 месяцев до включения в исследование.

• Использование иммуномодуляторов (например, интерлейкинов, циклоспорина), системной цитотоксической химиотерапии или терапии кортикостероидами.

  • ПРИМЕЧАНИЕ A: Участники, получающие местные кортикостероиды, не будут исключены.
  • ПРИМЕЧАНИЕ B: Участники, получающие ингаляционные кортикостероиды, будут исключены.
• Намерение использовать иммуномодуляторы (например, ИЛ-2, ИЛ-12, интерферон [ИФН] или модификаторы ФНО) или кортикостероиды (кроме стероидов для местного применения) в ходе исследования.
• Текущая противовирусная терапия ВГС или получение лечения ВГС за 6 месяцев до включения в исследование.
• Использование антикоагулянтов в течение 30 дней до включения в исследование.
• Предшествующее лечение другими иммуномодулирующими агентами, которое было связано с токсичностью, привело к прекращению приема иммуномодулирующего агента.

• Текущее использование или намерение использовать биотин в дозе ≥5 мг/сут, в том числе в составе пищевых добавок во время исследования.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. См. в протоколе исследования список других названий, используемых для биотина, которые следует искать на этикетках пищевых добавок.
• Положительный результат антител к тироидной пероксидазе (ТПО) в течение 42 дней до включения в исследование.
• Положительный результат антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD65 Ab) в течение 42 дней до включения в исследование.
• Положительный результат на антитела к островковым клеткам в течение 42 дней до включения в исследование.
• Положительные антинуклеарные антитела (АНА) ≥1:80 в течение 42 дней до включения в исследование.
• Антитела против гладких мышц >1:80 в течение 42 дней до включения в исследование.
• Иммуноглобулин G (IgG) ≥1,2 x ULN в течение 42 дней до включения в исследование.
• Известная аллергия/чувствительность или любая гиперчувствительность к компонентам цемиплимаба (анти-PD-1) или его составу или предшествующему лечению моноклональными антителами.
• Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению требований исследования.
• Грудное вскармливание или беременность.
• Участник мужского пола с беременной сексуальной партнершей.

• Для участников факультативного компонента лейкафереза ​​(ЛА) предшествующая история трудностей с установлением венозного доступа или текущие противопоказания для ЛА, по мнению исследователя места и на основании оценок до ЛА, перечисленных в протоколе исследования.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, которые не хотят или не могут пройти LA, по-прежнему имеют право на участие в основном исследовании.
• Участники с трансплантацией твердых органов в анамнезе.