Bezpieczeństwo i działanie immunoterapeutyczne cemiplimabu u pacjentów z HBV stosujących supresyjną terapię przeciwwirusową

Kryteria przyjęcia:

• Przewlekłe zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni).
• Otrzymywanie leczenia w momencie włączenia do badania i przez ≥12 miesięcy przed włączeniem do badania nukleozydami czynnymi HBV, z terapią zawierającą tenofowir lub entekawir: fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF), alafenamid tenofowiru (TAF), TDF /emtrycytabina (FTC), TAF/FTC lub entekawir.
• Zdolność i gotowość uczestnika do wyrażenia świadomej zgody.
• Zdolność i chęć uczestnika do kontynuowania terapii przeciwwirusowej HBV przez cały czas trwania badania.
• Waga ≥40 kg i <200 kg.
• Dowody na ograniczone lub brak dowodów na zwłóknienie (F0-F2) przez biopsję wątroby lub nieinwazyjną alternatywę, jak określono w protokole badania.

• Następujące wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania:

  • Poziom DNA HBV <20 j.m./ml z wcześniej udokumentowanym podwyższeniem poziomu HBV DNA przed leczeniem, z biopsją wątroby potwierdzającą przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub bez niej
  • Dokumentacja statusu antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) (dodatni lub ujemny)
  • Hemoglobina ≥14,0 g/dl dla mężczyzn, ≥12,0 g/dl dla kobiet
  • Płytki krwi ≥150 000/mm^3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500/mm^3
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,1
  • Albumina ≥3,5 g/dl

  • Cl kreatyniny ≥60 ml/min, obliczone za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta

    • UWAGA: Kalkulator równania Cockcrofta-Gaulta jest dostępny na stronie internetowej firmy DMC pod adresem www.fstrf.org.
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) <1,25 x GGN
  • ALT w surowicy transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) <1,25 x GGN
  • Bilirubina bezpośrednia ≤1,0 x GGN

  • kortyzol rano >10 µg/dl i <GGN

    • UWAGA A: Uczestniczki stosujące doustną antykoncepcję zawierającą estrogeny lub inne egzogenne estrogeny mogą powtórzyć badanie kortyzolu rano w ramach badania przesiewowego w celu ustalenia uprawnień. Kortyzol AM należy pobrać przed godziną 12 w południe lub zgodnie z lokalnymi wymogami laboratoryjnymi.
    • UWAGA B: Uczestnicy z niskim poziomem kortyzolu, który został pobrany po godzinie 10:00, mogą powtórzyć badanie poziomu kortyzolu rano w ramach badania przesiewowego w celu ustalenia uprawnień.
  • Normalny poziom fosfokinazy kreatyniny (CPK).
  • Poziom hormonu tyreotropowego (TSH) i wolnej tyroksyny (T4) w granicach normy
  • Stężenie glukozy we krwi na czczo <126 mg/dl
• Test uwalniania interferonu gamma (IGRA) w kierunku gruźlicy (TB) z wynikiem ujemnym w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania LUB wcześniejszy dodatni wynik testu TB IGRA lub pozytywny wynik testu skórnego z oczyszczonymi pochodnymi białek (PPD) z udokumentowanymi dowodami zakończenia leczenia profilaktycznego.
• ujemny wynik na obecność przeciwciał HCV w ciągu jednego roku przed włączeniem do badania; lub jeśli uczestnik ma przeciwciała HCV, nieoznaczalny wynik RNA HCV (< dolna granica oznaczalności [LLOQ], wykryto cel lub nie wykryto celu) w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
• Wynik Karnofsky'ego ≥90 w ciągu 42 dni przed wejściem.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego i ponownie w ciągu 48 godzin przed włączeniem do badania.
• Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, dawstwo nasienia, dawstwo oocytów, zapłodnienie in vitro).

• Uczestnicząc w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, uczestnicy muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie co najmniej dwóch skutecznych środków antykoncepcyjnych przez okres 36 tygodni od rozpoczęcia badania (w tym okres do 6 miesięcy od ostatniej infuzji). Takie metody obejmują:

  • Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez
  • Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Podwiązanie jajowodów

  • Antykoncepcja na bazie hormonów

    • UWAGA: Dostawcy i uczestnicy powinni zostać poinformowani, że nie wszystkie wymienione powyżej metody antykoncepcji mogą zapobiec przeniesieniu HBV. Uczestników badania, którzy są aktywni seksualnie z HBV-ujemnymi lub nieznanymi partnerami serologicznymi HBV, należy poinformować, że muszą rozważyć skuteczne strategie zmniejszania ryzyka przeniesienia HBV i spełnienia wymogu skutecznej antykoncepcji podczas ich udziału w badaniu. Uczestniczki badania powinny omówić wybór środków antykoncepcyjnych i metody zmniejszania ryzyka HBV ze swoim lekarzem.

• Uczestnicy, którzy nie są w stanie rozrodczym (kobiety, które były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub przeszły histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników lub salpingektomii lub mężczyźni, którzy mają udokumentowaną azoospermię) kwalifikują się bez wymogu stosowania środków antykoncepcyjnych. Akceptowalna dokumentacja menopauzy lub sterylizacji jest określona poniżej.

  • Pisemna lub ustna dokumentacja przekazana przez lekarza lub personel klinicysty dotycząca jednego z poniższych:

    • Raport/pismo lekarza
    • Raport operacyjny lub inna dokumentacja źródłowa w dokumentacji pacjenta (do udokumentowania udanej wazektomii wymagany jest raport laboratoryjny dotyczący azoospermii)
    • Podsumowanie absolutorium
    • Pomiar czynnika uwalniania hormonu folikulotropowego (FSH) podwyższony do zakresu menopauzy ustalonego przez laboratorium zgłaszające
• Zamiar przestrzegania instrukcji dawkowania w celu podania badanego leku i zdolność do ukończenia harmonogramu ocen badania.

Kryteria wyłączenia

• Każdy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania lub obecny nowotwór wymagający leczenia cytotoksycznego.

  • UWAGA: Historia raka skóry innego niż czerniak (np. rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry) w dowolnym czasie nie wyklucza.
• Aktualne przewlekłe, ostre lub nawracające zakażenia bakteryjne, grzybicze lub wirusowe (inne niż HBV), które w opinii badacza ośrodka są poważne i wymagają leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.

• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie lub czynne choroby autoimmunologiczne, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, twardzina skóry, ciężka łuszczyca, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie płuc, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie nerwu wzrokowego, myasthenia gravis, niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność tarczycy i (lub) nadczynność tarczycy, choroby autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie przysadki, stwardnienie rozsiane lub sarkoidoza.

  • UWAGA: W przypadku pytań związanych z definicją zaburzeń autoimmunologicznych ośrodki powinny kontaktować się z zespołem zgodnie z protokołem badania.
• Każdy znany nabyty lub wrodzony niedobór odporności.
• Historia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).
• Historia istotnych chorób płuc.

• Niestabilna astma (np. nagłe ostre ataki występujące bez oczywistego wyzwalacza) lub astma wymagająca:

  • Codzienna profilaktyka sterydów lub długo działających beta-agonistów
  • Hospitalizacja w ciągu 2 lat przed wjazdem
• Historia przewlekłej zastoinowej niewydolności serca lub innej istotnej choroby serca.
• Każdy aktywny klinicznie istotny stan chorobowy, który w opinii badacza ośrodka naraziłby uczestnika na zwiększone ryzyko.
• Historia zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania.
• Retinopatia lub zapalenie błony naczyniowej oka w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania.
• Wszelkie ostre lub przewlekłe diagnozy psychiatryczne, które w opinii badacza powodują, że uczestnik nie kwalifikuje się do udziału.

• Wszelkie szczepienia w ciągu 30 dni przed wjazdem.

  • UWAGA: Osoby, które wymagają szczepienia, muszą opóźnić badanie przesiewowe do badania do 30 dni po otrzymaniu ostatniego zastrzyku.
• Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Dowód aktualnego (w ciągu 1 roku przed wjazdem) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu delta (HDV) (pozytywne przeciwciała przeciwko HDV).
• Ostra lub poważna choroba, w opinii badacza ośrodka, wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub hospitalizacji w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• alfa-fetoproteina (AFP) >100 w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania przy braku badań obrazowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania w celu wykluczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC).
• Jakiekolwiek znane zaburzenie krzepnięcia krwi (np. hemofilia).
• Otrzymanie badanego leku lub urządzenia w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Historia leczenia inhibitorem kinazy fosfoinozytydowej 3, w tym idelalizybem.
• Historia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych, w tym anty-programowana śmierć-1 (anty-PD-1), anty-programowana śmierć-ligand 1 (anty-PD-L1) lub anty-cytotoksyczny antygen limfocytów T 4 (anty-CTLA-4) przeciwciała.
• Historia terapii immunoglobulinami IgG.
• Otrzymanie terapii interferonem (IFN) w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.

• Stosowanie immunomodulatorów (np. interleukin, cyklosporyny), ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii kortykosteroidami.

  • UWAGA A: Uczestnicy otrzymujący miejscowo kortykosteroidy nie zostaną wykluczeni.
  • UWAGA B: Uczestnicy otrzymujący kortykosteroidy wziewne zostaną wykluczeni.
• Zamiar stosowania immunomodulatorów (np. IL-2, IL-12, interferonu [IFN] lub modyfikatorów TNF) lub kortykosteroidów (innych niż miejscowe steroidy) w trakcie badania.
• Obecna terapia przeciwwirusowa HCV lub otrzymywanie leczenia HCV w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Stosowanie antykoagulantów w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsze leczenie innymi lekami modulującymi układ odpornościowy, które wiązało się z toksycznością i spowodowało odstawienie leku immunomodulującego.

• Obecne stosowanie lub zamiar stosowania biotyny ≥5 mg/dzień, w tym w ramach suplementów diety podczas badania.

  • UWAGA: Proszę zapoznać się z protokołem badania, aby zapoznać się z listą innych nazw biotyny, których należy szukać na etykietach suplementów diety.
• Dodatni wynik przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPO) w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
• Pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD65 Ab) w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
• Dodatni wynik przeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
• Dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) ≥1:80 w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
• Przeciwciała przeciw mięśniom gładkim >1:80 w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
• Immunoglobulina G (IgG) ≥1,2 x GGN w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
• Znana alergia/wrażliwość lub jakakolwiek nadwrażliwość na składniki cemiplimabu (anty-PD-1) lub jego postać lub wcześniejsze leczenie mAb.
• Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza ośrodka mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.
• Karmienie piersią lub ciąża.
• Uczestnik płci męskiej z ciężarną partnerką seksualną.

• W przypadku uczestników opcjonalnego komponentu leukaferezy (LA), wcześniejsze trudności z uzyskaniem dostępu żylnego lub obecne przeciwwskazania do LA, w opinii badacza ośrodka i na podstawie ocen przed LA wymienionych w protokole badania.

  • UWAGA: Uczestnicy, którzy nie chcą lub nie mogą ukończyć LA, nadal kwalifikują się do udziału w badaniu głównym.
• Uczestnicy z historią przeszczepu narządu miąższowego.