Säkerhet och immunterapeutisk aktivitet av Cemiplimab hos deltagare med HBV på suppressiv antiviral terapi

Inklusionskriterier:

• Kronisk HBV-infektion (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] positiv).
• Får behandling vid tidpunkten för studiestart och i ≥12 månader före studiestart med HBV-aktiva nukleos(t)ider, med tenofovir- eller entecavir-innehållande terapi: tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), tenofoviralafenamid (TAF), TDF /emtricitabin (FTC), TAF/FTC eller entecavir.
• Deltagarens förmåga och vilja att ge informerat samtycke.
• Deltagarens förmåga och vilja att fortsätta HBV antiviral terapi under hela studien.
• Vikt ≥40 kg och <200 kg.
• Bevis på begränsade eller inga tecken på fibros (F0-F2) genom leverbiopsi eller icke-invasivt alternativ, enligt definitionen i studieprotokollet.

• Följande laboratorievärden erhållna inom 42 dagar före studiestart:

  • HBV-DNA-nivå <20 IE/ml med tidigare dokumenterad höjning av HBV-DNA före behandling, med eller utan en leverbiopsi som bekräftar kronisk aktiv hepatit B
  • Dokumentation av hepatit B e antigen (HBeAg) status (positiv eller negativ)
  • Hemoglobin ≥14,0 g/dL för män, ≥12,0 g/dL för kvinnliga deltagare
  • Blodplättar ≥150 000/mm^3
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >1500/mm^3
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,1
  • Albumin ≥3,5 g/dL

  • Kreatinin Cl ≥60 mL/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation

    • OBS: En kalkylator för Cockcroft-Gault-ekvationen finns tillgänglig på DMC:s webbplats på www.fstrf.org.
  • Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin:oxaloättiksyratransaminas (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALT serum glutaminsyra:pyrodruvtransaminas (SGPT) <1,25 x ULN
  • Direkt bilirubin ≤1,0 x ULN

  • AM kortisol >10 mcg/dL och <ULN

    • ANMÄRKNING A: Kvinnliga deltagare som använder östrogeninnehållande p-piller eller annan exogen östrogenbehandling kan upprepa AM-kortisolen som en del av screeningen för att fastställa lämplighet. AM-kortisol ska tas före kl. 12.00 eller enligt lokala laboratoriekrav.
    • ANMÄRKNING B: Deltagare med en låg kortisolnivå som togs efter kl. 10:00 kan upprepa AM-kortisolen som en del av screeningen för att fastställa lämplighet.
  • Normal nivå av kreatininfosfokinas (CPK).
  • Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och fritt tyroxin (T4) nivå inom normala gränser
  • Fastande blodsocker <126 mg/dL
• Interferon-gamma-frisättningsanalys (IGRA) för tuberkulos (TB) med negativa resultat inom 90 dagar före studiestart, ELLER tidigare positiv TB IGRA eller positivt renat proteinderivat (PPD) hudtest med dokumenterade bevis på avslutad profylaxbehandling.
• HCV-antikroppsnegativt resultat inom ett år före studiestart; eller om deltagaren är HCV-antikroppspositiv, ett okvantifierbart HCV-RNA-resultat (< lägre kvantifieringsgräns [LLOQ], antingen mål upptäckt eller mål ej upptäckt) inom 42 dagar före studiestart.
• Karnofsky prestationspoäng ≥90 inom 42 dagar före tillträde.
• För kvinnliga deltagare med reproduktionspotential, ett negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening och igen inom 48 timmar före studiestart.
• Alla deltagare måste gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, oocytdonation, provrörsbefruktning).

• När deltagarna deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste deltagarna gå med på att använda minst två pålitliga former av preventivmedel samtidigt, under en tidsperiod på 36 veckor efter studiestart (för att inkludera en tidsperiod upp till 6 månader efter senaste infusion). Sådana metoder inkluderar:

  • Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel
  • Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Tubal ligering

  • Hormonbaserat preventivmedel

    • OBS: Leverantörer och deltagare bör informeras om att inte alla preventivmedel som anges ovan kan förhindra HBV-överföring. Studiedeltagare som är sexuellt aktiva med HBV-negativa eller okända HBV-serostatuspartners bör informeras om att de måste överväga effektiva strategier för att minska risken för HBV-överföring och uppfylla kravet på effektiv preventivmedel under deras deltagande i studien. Studiedeltagare bör diskutera preventivmedelsval och HBV-riskminskningsmetoder med sin vårdgivare.

• Deltagare som inte har reproduktionspotential (kvinnor som har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd eller har genomgått hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi eller män som har dokumenterat azoospermi) är berättigade utan att behöva använda preventivmedel. Godtagbar dokumentation av klimakteriet eller sterilisering specificeras nedan.

  • Skriftlig eller muntlig dokumentation som kommunicerats av läkare eller läkares personal om något av följande:

    • Läkarrapport/brev
    • Operationsrapport eller annan källdokumentation i patientjournalen (en laboratorierapport om azoospermi krävs för att dokumentera framgångsrik vasektomi)
    • Utskrivningssammanfattning
    • Mätning av follikelstimulerande hormonfrisättningsfaktor (FSH) förhöjd till klimakteriet enligt det rapporterande laboratoriet
• Avsikt att följa doseringsinstruktionerna för administrering av studieläkemedel och förmåga att slutföra studieschemat för bedömningar.

Exklusions kriterier

• Alla maligniteter inom de 5 åren före studiestart eller aktuell malignitet som kräver cellgiftsbehandling.

  • OBS: En historia av icke-melanom hudcancer (t.ex. basalcellscancer eller skivepitelcancer) är inte uteslutande.
• Aktuella kroniska, akuta eller återkommande bakteriella, svamp- eller virala (andra än HBV) infektioner som är allvarliga, enligt platsutredarens uppfattning, och som krävde systemisk terapi inom 30 dagar före studiestart.

• Tidigare historia av eller aktiva autoimmuna sjukdomar inklusive men inte begränsat till inflammatoriska tarmsjukdomar, sklerodermi, svår psoriasis, myokardit, uveit, pneumonit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, optisk neurit, myasthenia gravis, binjurebarksvikt och/, hypertyreoidism, tyreoidit, hypofysit, multipel skleros eller sarkoidos.

  • OBS: För frågor relaterade till definitionen av autoimmuna sjukdomar bör platserna kontakta teamet enligt studieprotokollet.
• Varje känd förvärvad eller medfödd immunbrist.
• Historien om kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).
• Historik av betydande lungtillstånd.

• Instabil astma (t.ex. plötsliga akuta attacker som inträffar utan en uppenbar trigger) eller astma som kräver:

  • Daglig förebyggande av steroider eller långverkande beta-agonister
  • Sjukhusvård under 2 år före inresan
• En historia av kronisk kongestiv hjärtsvikt eller annat signifikant hjärttillstånd.
• Varje aktivt kliniskt signifikant medicinskt tillstånd som, enligt platsutredarens åsikt, skulle innebära en ökad risk för deltagaren.
• Historik av lunginflammation under de senaste 5 åren före studiestart.
• Retinopati eller uveit inom 180 dagar före studiestart.
• Eventuella akuta eller kroniska psykiatriska diagnoser som enligt utredarens uppfattning gör att deltagaren inte är behörig att delta.

• Eventuell vaccination inom 30 dagar före inresa.

  • OBS: Individer som behöver vaccination måste skjuta upp screening för studien till 30 dagar efter att de fått den sista injektionen.
• Humant immunbristvirus (HIV) infektion.
• Bevis på aktuell (inom 1 år före inresa) Hepatit delta-virus (HDV) infektion (HDV antikropp positiv).
• Akut eller allvarlig sjukdom, enligt platsutredarens uppfattning, som kräver systemisk behandling och/eller sjukhusvistelse inom 30 dagar före studiestart.
• Alfa-fetoprotein (AFP) >100 inom 42 dagar före studiestart i frånvaro av bildbehandling inom de föregående 6 månaderna före studiestart för att utesluta hepatocellulärt karcinom (HCC).
• Alla kända blödningsrubbningar (dvs hemofili).
• Mottagande av prövningsläkemedel eller enhet inom 6 månader före studiestart.
• Historik av behandling med en fosfoinositid 3-kinashämmare, inklusive idelalisib.
• Historik med behandling av checkpoint-hämmare inklusive anti-programmerad död-1 (anti-PD-1), anti-programmerad död-ligand 1 (anti-PD-L1) eller anti-cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (anti-CTLA-4) antikroppar.
• Historik av immunglobulin IgG-terapi.
• Mottagande av interferonbehandling (IFN) inom 12 månader före studiestart.

• Användning av immunmodulatorer (t.ex. interleukiner, cyklosporin), systemisk cytotoxisk kemoterapi eller kortikosteroidterapi.

  • OBS A: Deltagare som får topikala kortikosteroider kommer inte att uteslutas.
  • ANMÄRKNING B: Deltagare som får inhalerade kortikosteroider kommer att uteslutas.
• Avsikt att använda immunmodulatorer (t.ex. IL-2, IL-12, interferon [IFNs] eller TNF-modifierare) eller kortikosteroider (andra än topikala steroider) under studiens gång.
• Aktuell antiviral HCV-behandling eller mottagande av HCV-behandling under 6 månader före studiestart.
• Användning av antikoagulantia inom 30 dagar före studiestart.
• Tidigare behandling med andra immunmodulerande medel som var associerad med toxicitet som resulterade i att det immunmodulerande medlet avbröts.

• Nuvarande användning eller avsikt att använda biotin ≥5 mg/dag, inklusive inom kosttillskott under studien.

  • OBS: Se studieprotokollet för en lista över andra namn som används för biotin som bör letas efter på etiketterna för kosttillskott.
• Positiva sköldkörtelperoxidas (TPO)-antikroppsresultat inom 42 dagar före studiestart.
• Positivt glutaminsyradekarboxylasantikropp (GAD65 Ab) resultat inom 42 dagar före studiestart.
• Positivt resultat av cellö-antikropp inom 42 dagar före studiestart.
• Positiv antinukleär antikropp (ANA) ≥1:80 inom 42 dagar före studiestart.
• Anti-slätmuskelantikropp >1:80 inom 42 dagar före studiestart.
• Immunglobulin G (IgG) ≥1,2 x ULN inom 42 dagar före studiestart.
• Känd allergi/känslighet eller överkänslighet mot komponenter i cemiplimab (anti-PD-1) eller dess formulering eller tidigare mAb-behandlingar.
• Aktivt drog- eller alkoholbruk eller beroende som, enligt platsutredarens uppfattning, skulle störa efterlevnaden av studiekraven.
• Amning eller graviditet.
• En manlig deltagare med en gravid kvinnlig sexpartner.

• För deltagare i den valfria leukaferes-komponenten (LA), tidigare svårighet att fastställa venös åtkomst eller aktuell kontraindikation för LA, enligt platsutredarens åsikt och baserat på pre-LA-bedömningar som anges i studieprotokollet.

  • OBS: Deltagare som inte vill eller kan slutföra LA är fortfarande kvalificerade för registrering i huvudstudien.
• Deltagare med en historia av solida organtransplantationer.