A cemiplimab biztonságossága és immunterápiás aktivitása a szuppresszív antivirális terápiában részesülő HBV-ben szenvedőknél

Bevételi kritériumok:

• Krónikus HBV fertőzés (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív).
• A vizsgálatba való belépéskor és a vizsgálat megkezdése előtt legalább 12 hónapig kezelésben részesülő HBV-aktív nukleo(t)idokkal, tenofovir- vagy entekavir-tartalmú terápiával: tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF), tenofovir-alafenamid (TAF), TDF /emtricitabin (FTC), TAF/FTC vagy entekavir.
• A résztvevő képessége és hajlandósága tájékozott beleegyezés megadására.
• A résztvevő képessége és hajlandósága a HBV antivirális terápia folytatására a vizsgálat során.
• Súly ≥40 kg és <200 kg.
• A fibrózis (F0-F2) korlátozott vagy semmilyen bizonyítéka májbiopsziával vagy nem invazív alternatívával, a vizsgálati protokollban meghatározottak szerint.

• A következő laboratóriumi értékek a vizsgálatba való belépés előtt 42 napon belül:

  • A HBV DNS szintje <20 NE/ml, a HBV DNS kezelés előtti dokumentált emelkedésével, krónikus aktív hepatitis B-t megerősítő májbiopsziával vagy anélkül
  • A hepatitis B e antigén (HBeAg) állapotának dokumentálása (pozitív vagy negatív)
  • Hemoglobin ≥14,0 g/dl férfiaknál, ≥12,0 g/dl nőknél
  • Vérlemezkék ≥150 000/mm^3
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) >1500/mm^3
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,1
  • Albumin ≥3,5 g/dl

  • Kreatinin Cl ≥60 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva

    • MEGJEGYZÉS: A Cockcroft-Gault egyenlethez tartozó számológép elérhető a DMC webhelyén a www.fstrf.org címen.
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) szérum glutamin:oxaloecetsav transzamináz (SGOT) <1,25 x ULN
  • ALT szérum glutamin:piruvics transzamináz (SGPT) <1,25 x ULN
  • Direkt bilirubin ≤1,0 x ULN

  • AM kortizol >10 mcg/dl és <ULN

    • MEGJEGYZÉS A: Az ösztrogéntartalmú orális fogamzásgátlást vagy más exogén ösztrogén kezelést alkalmazó női résztvevők a szűrés részeként megismételhetik az AM kortizolt a jogosultság megállapítása érdekében. Az AM kortizolt déli 12 óra előtt kell levenni, vagy a helyi laboratóriumi követelményeknek megfelelően.
    • B. MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akiknek alacsony kortizolszintje 10:00 óra után történt, megismételhetik az AM kortizolszintet a szűrés részeként a jogosultság megállapítása érdekében.
  • Normál kreatinin-foszfokináz (CPK) szint
  • Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és szabad tiroxin (T4) szintje a normál határokon belül
  • Éhgyomri vércukorszint <126 mg/dl
• Interferon-gamma felszabadulási vizsgálat (IGRA) tuberkulózisra (TB) negatív eredménnyel a vizsgálatba való belépés előtt 90 napon belül, VAGY korábbi pozitív TB IGRA vagy pozitív tisztított fehérje származék (PPD) bőrteszt, dokumentált bizonyítékokkal a befejezett profilaktikus kezelésről.
• HCV antitest negatív eredmény a vizsgálatba való belépés előtt egy éven belül; vagy ha a résztvevő HCV antitest pozitív, egy nem számszerűsíthető HCV RNS eredményt (< a mennyiségi meghatározás alsó határa [LLOQ], célpont kimutatható, vagy célpont nem detektálva) a vizsgálatba való belépés előtt 42 napon belül.
• Karnofsky teljesítménypontszáma ≥90 a belépés előtti 42 napon belül.
• Reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevők esetében negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt a szűréskor, és ismét a vizsgálatba való belépés előtt 48 órán belül.
• Minden résztvevőnek el kell fogadnia, hogy nem vesz részt fogamzási folyamatban (pl. aktív teherbeesési vagy teherbeesési kísérlet, sperma-, petesejtek adományozása, in vitro megtermékenyítés).

• Ha terhességhez vezethető szexuális tevékenységben vesznek részt, a résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy egyidejűleg legalább két megbízható fogamzásgátló formát használnak a vizsgálatba való belépést követő 36 héten keresztül (beleértve az utolsó infúzió után 6 hónapig tartó időszakot is). Ilyen módszerek a következők:

  • Óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül
  • Membrán vagy méhnyak sapka spermiciddel
  • Méhen belüli eszköz (IUD)
  • Petevezeték lekötése

  • Hormon alapú fogamzásgátló

    • MEGJEGYZÉS: A szolgáltatókat és a résztvevőket fel kell hívni arra, hogy a fent felsorolt ​​fogamzásgátló módszerek közül nem mindegyik képes megakadályozni a HBV átvitelét. A vizsgálatban résztvevőket, akik szexuálisan aktívak HBV-negatív vagy ismeretlen HBV-szerosztátusú partnerekkel, figyelmeztetni kell arra, hogy a vizsgálatban való részvételük során hatékony stratégiákat kell mérlegelniük a HBV átvitelének kockázatának csökkentésére és a hatékony fogamzásgátlás követelményeinek teljesítésére. A vizsgálatban résztvevőknek meg kell beszélniük egészségügyi szolgáltatójukkal a fogamzásgátlási módszereket és a HBV kockázatcsökkentési módszereit.

• Azok a résztvevők, akik nem reproduktív képességűek (olyan nők, akik legalább 24 egymást követő hónapig posztmenopauzában éltek, vagy méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon vagy salpingectomián estek át, vagy férfiak, akiknél dokumentált azoospermia), fogamzásgátlók alkalmazása nélkül vehetők igénybe. A menopauza vagy a sterilizáció elfogadható dokumentációja az alábbiakban található.

  • A klinikus vagy a klinikus személyzete által közölt írásos vagy szóbeli dokumentáció az alábbiak egyikéről:

    • Orvosi jelentés/levél
    • Műtéti jelentés vagy egyéb forrásdokumentáció a betegnaplóban (a sikeres vasectomia dokumentálásához laboratóriumi jelentés szükséges azoospermiáról)
    • Mentési összefoglaló
    • A follikulus stimuláló hormon-felszabadító faktor (FSH) mérése a menopauza tartományába emelkedett, a jelentést készítő laboratórium szerint
• A vizsgálati gyógyszer adagolására vonatkozó adagolási utasítások betartásának szándéka, valamint az értékelések vizsgálati ütemtervének teljesítésének képessége.

Kizárási kritériumok

• Bármilyen rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépés előtti 5 éven belül, vagy jelenlegi rosszindulatú daganat, amely citotoxikus terápiát igényel.

  • MEGJEGYZÉS: A nem-melanómás bőrrák (pl. bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrrák) előfordulása nem kizáró ok.
• Jelenlegi krónikus, akut vagy visszatérő bakteriális, gombás vagy vírusos (a HBV kivételével) fertőzések, amelyek a helyszíni kutató véleménye szerint súlyosak, és amelyek szisztémás terápiát igényeltek a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.

• Korábbi kórtörténet vagy aktív autoimmun rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan, gyulladásos bélbetegségek, scleroderma, súlyos pikkelysömör, szívizomgyulladás, uveitis, pneumonitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, látóideg-gyulladás, myasthenia gravis, mellékvese-elégtelenség, hypothyreosis és/vagy autoimmutireózis thyreoiditis, hypophysitis, sclerosis multiplex vagy sarcoidosis.

  • MEGJEGYZÉS: Az autoimmun rendellenességek meghatározásával kapcsolatos kérdések esetén a helyszíneknek a vizsgálati protokoll szerint kell kapcsolatba lépniük a csapattal.
• Bármilyen ismert szerzett vagy veleszületett immunhiány.
• Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) anamnézisében.
• Jelentős tüdőbetegségek anamnézisében.

• Instabil asztma (például hirtelen fellépő akut rohamok, amelyek nyilvánvaló kiváltó ok nélkül jelentkeznek) vagy olyan asztma, amelyhez:

  • Napi szteroid vagy hosszú hatású béta-agonista megelőzés
  • Kórházi kezelés a beutazást megelőző 2 évben
• Krónikus pangásos szívelégtelenség vagy más jelentős szívbetegség anamnézisében.
• Bármilyen aktív klinikailag jelentős egészségügyi állapot, amely a helyszíni kutató véleménye szerint fokozott kockázatnak tenné ki a résztvevőt.
• Tüdőgyulladás anamnézisében a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 5 évben.
• Retinopátia vagy uveitis a vizsgálatba való belépés előtt 180 napon belül.
• Minden olyan akut vagy krónikus pszichiátriai diagnózis, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a résztvevőt a részvételre.

• Bármilyen védőoltás a belépés előtt 30 napon belül.

  • MEGJEGYZÉS: Az oltásra szoruló egyéneknek az utolsó injekció beadása után 30 nappal el kell halasztani a vizsgálati szűrést.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
• Jelenlegi (a belépés előtt 1 éven belül) Hepatitis delta vírus (HDV) fertőzés bizonyítéka (HDV antitest pozitív).
• Akut vagy súlyos betegség, a helyszíni kutató véleménye szerint, amely szisztémás kezelést és/vagy kórházi kezelést igényel a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.
• Alfa-Fetoprotein (AFP) >100 a vizsgálatba való belépés előtti 42 napon belül, ha a vizsgálatba való belépés előtti 6 hónapban nem készült képalkotás a hepatocelluláris karcinóma (HCC) kizárása érdekében.
• Bármilyen ismert vérzési rendellenesség (azaz hemofília).
• A vizsgálati gyógyszer vagy eszköz átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
• Foszfoinozitid 3-kináz gátlóval, beleértve az idelalisibet is, a kórtörténetben.
• Ellenőrzőpont-gátló kezelés előzményei, beleértve az anti-programozott halál-1-et (anti-PD-1), az anti-programozott halálligandum 1-et (anti-PD-L1) vagy az anti-citotoxikus T-limfocita antigént 4 (anti-CTLA-4) antitestek.
• Az immunglobulin IgG terápia története.
• Interferon (IFN) terápia átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül.

• Immunmodulátorok (például interleukinok, ciklosporin), szisztémás citotoxikus kemoterápia vagy kortikoszteroid terápia alkalmazása.

  • A. MEGJEGYZÉS: A helyi kortikoszteroidokat kapó résztvevők nem zárhatók ki.
  • B. MEGJEGYZÉS: Az inhalációs kortikoszteroidokat kapó résztvevők kizárásra kerülnek.
• Immunmodulátorok (például IL-2, IL-12, interferon [IFN-ek] vagy TNF-módosítók) vagy kortikoszteroidok (a helyi szteroidok kivételével) alkalmazásának szándéka a vizsgálat során.
• Jelenlegi HCV vírusellenes terápia vagy HCV-kezelésben részesült a vizsgálatba való belépés előtti 6 hónapban.
• Antikoagulánsok alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtti 30 napon belül.
• Más immunmoduláló szerekkel végzett korábbi kezelés, amely toxicitással járt, ami az immunmoduláló szer alkalmazásának abbahagyását eredményezte.

• A biotin jelenlegi felhasználása vagy felhasználásának szándéka ≥5 mg/nap, beleértve az étrend-kiegészítőket is a vizsgálat során.

  • MEGJEGYZÉS: Kérjük, tekintse meg a vizsgálati protokollt a biotin egyéb neveinek listájáért, amelyeket az étrend-kiegészítők címkéin kell keresni.
• Pozitív pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) antitest eredménye a vizsgálatba való belépés előtt 42 napon belül.
• Pozitív glutaminsav-dekarboxiláz antitest (GAD65 Ab) eredménye a vizsgálatba való belépés előtt 42 napon belül.
• Pozitív szigetsejt antitest eredmény a vizsgálatba való belépés előtt 42 napon belül.
• Pozitív antinukleáris antitest (ANA) ≥1:80 a vizsgálatba való belépést megelőző 42 napon belül.
• A simaizom elleni antitest >1:80 a vizsgálatba való belépést megelőző 42 napon belül.
• Immunglobulin G (IgG) ≥1,2 x ULN a vizsgálatba való belépést megelőző 42 napon belül.
• Ismert allergia/érzékenység vagy bármilyen túlérzékenység a cemiplimab (anti-PD-1) összetevőivel vagy összetételével vagy korábbi mAb-kezelésekkel szemben.
• Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztás vagy függőség, amely a helyszíni kutató véleménye szerint akadályozná a vizsgálati követelmények betartását.
• Szoptatás vagy terhesség.
• Férfi résztvevő terhes női szexuális partnerrel.

• Az opcionális leukaferézis (LA) komponensben részt vevők esetében a vénás hozzáférés megállapításának nehézségei vagy az LA jelenlegi ellenjavallata a kórelőzményben, a helyszíni kutató véleménye és a vizsgálati protokollban felsorolt ​​előzetes LA értékelések alapján.

  • MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akik nem akarják vagy nem tudják befejezni az LA-t, továbbra is jogosultak a fő vizsgálatba való beiratkozásra.
• Olyan résztvevők, akiknek szilárd szervtranszplantációja volt.