Sicherheit und immuntherapeutische Aktivität von Cemiplimab bei Teilnehmern mit HBV unter einer unterdrückenden antiviralen Therapie

Einschlusskriterien:

• Chronische HBV-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-positiv).
• Behandlung zum Zeitpunkt des Studieneintritts und für ≥ 12 Monate vor Studieneintritt mit HBV-aktiven Nukleos(t)iden, mit Tenofovir- oder Entecavir-haltiger Therapie: Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), Tenofoviralafenamid (TAF), TDF /Emtricitabin (FTC), TAF/FTC oder Entecavir.
• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, die antivirale HBV-Therapie während der gesamten Studie fortzusetzen.
• Gewicht ≥40 kg und <200 kg.
• Nachweis eines begrenzten oder keinen Nachweises einer Fibrose (F0-F2) durch Leberbiopsie oder nicht-invasive Alternative, wie im Studienprotokoll definiert.

• Folgende Laborwerte, die innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt erhoben wurden:

  • HBV-DNA-Spiegel < 20 IE/ml mit zuvor dokumentierter Erhöhung der HBV-DNA vor der Behandlung, mit oder ohne Leberbiopsie zur Bestätigung einer chronisch aktiven Hepatitis B
  • Dokumentation des Hepatitis B e Antigen (HBeAg) Status (positiv oder negativ)
  • Hämoglobin ≥14,0 g/dL für männliche, ≥12,0 g/dL für weibliche Teilnehmer
  • Blutplättchen ≥150.000/mm^3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1500/mm^3
  • International normalisierte Ratio (INR) ≤1,1
  • Albumin ≥3,5 g/dl

  • Kreatinin Cl ≥60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung

    • HINWEIS: Ein Rechner für die Cockcroft-Gault-Gleichung ist auf der DMC-Website unter www.fstrf.org verfügbar.
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat:Oxalacetat-Transaminase (SGOT) < 1,25 x ULN
  • ALT Serumglutamat:Pyruvat-Transaminase (SGPT) <1,25 x ULN
  • Direktes Bilirubin ≤1,0 x ULN

  • AM-Cortisol > 10 mcg/dl und < ULN

    • ANMERKUNG A: Teilnehmerinnen, die östrogenhaltige orale Kontrazeptiva oder andere exogene Östrogenbehandlungen erhalten, können das AM-Cortisol als Teil des Screenings wiederholen, um die Eignung zu bestimmen. AM-Cortisol sollte vor 12 Uhr mittags oder gemäß den örtlichen Laboranforderungen entnommen werden.
    • HINWEIS B: Teilnehmer mit einem niedrigen Cortisolspiegel, der nach 10:00 Uhr gezogen wurde, können den morgendlichen Cortisolspiegel als Teil des Screenings wiederholen, um die Eignung zu bestimmen.
  • Normaler Kreatinin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel
  • Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) und freier Thyroxin (T4)-Spiegel innerhalb normaler Grenzen
  • Nüchternblutzucker < 126 mg/dl
• Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) für Tuberkulose (TB) mit negativen Ergebnissen innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt ODER vorheriger positiver TB-IGRA- oder positiver gereinigter Proteinderivat (PPD)-Hauttest mit dokumentiertem Nachweis einer abgeschlossenen Prophylaxebehandlung.
• HCV-Antikörper-negatives Ergebnis innerhalb eines Jahres vor Studieneintritt; oder wenn der Teilnehmer HCV-Antikörper-positiv ist, ein nicht quantifizierbares HCV-RNA-Ergebnis (< untere Quantifizierungsgrenze [LLOQ], entweder Ziel nachgewiesen oder Ziel nicht nachgewiesen) innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt.
• Karnofsky Performance Score ≥90 innerhalb von 42 Tagen vor der Einreise.
• Für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und erneut innerhalb von 48 Stunden vor Studieneintritt.
• Alle Teilnehmerinnen müssen zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder schwanger zu werden, Samenspende, Eizellspende, In-vitro-Fertilisation).

• Bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen sich die Teilnehmerinnen damit einverstanden erklären, über einen Zeitraum von 36 Wochen nach Studieneintritt (einschließlich eines Zeitraums von bis zu 6 Monaten nach der letzten Infusion) mindestens zwei zuverlässige Verhütungsmittel gleichzeitig zu verwenden. Zu diesen Methoden gehören:

  • Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid
  • Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Ligatur der Eileiter

  • Hormonbasiertes Verhütungsmittel

    • HINWEIS: Anbieter und Teilnehmer sollten darauf hingewiesen werden, dass nicht alle oben aufgeführten Verhütungsmethoden eine HBV-Übertragung verhindern können. Studienteilnehmer, die mit HBV-negativen oder unbekannten HBV-Serostatus-Partnern sexuell aktiv sind, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während ihrer Teilnahme an der Studie wirksame Strategien zur Verringerung des Risikos einer HBV-Übertragung in Betracht ziehen und die Anforderungen an eine wirksame Empfängnisverhütung erfüllen müssen. Die Studienteilnehmer sollten die Wahl der Verhütungsmethode und die Methoden zur Reduzierung des HBV-Risikos mit ihrem Arzt besprechen.

• Teilnehmer ohne gebärfähiges Potenzial (Frauen, die mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren oder sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie oder Salpingektomie unterzogen haben, oder Männer mit dokumentierter Azoospermie) sind teilnahmeberechtigt, ohne dass Verhütungsmittel verwendet werden müssen. Die akzeptable Dokumentation der Menopause oder Sterilisation ist unten angegeben.

  • Schriftliche oder mündliche Dokumentation, die vom Arzt oder dem Personal des Arztes über einen der folgenden Punkte übermittelt wird:

    • Arztbericht/Brief
    • OP-Bericht oder andere Quellendokumentation in der Patientenakte (zur Dokumentation einer erfolgreichen Vasektomie ist ein Laborbericht über Azoospermie erforderlich)
    • Zusammenfassung der Entlassung
    • Die Messung des follikelstimulierenden Hormonfreisetzungsfaktors (FSH) stieg in den menopausalen Bereich, wie vom berichtenden Labor festgelegt
• Absicht, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und die Fähigkeit, den Studienplan der Bewertungen abzuschließen.

Ausschlusskriterien

• Jede Malignität innerhalb der 5 Jahre vor Studieneintritt oder aktuelle Malignität, die eine zytotoxische Therapie erfordert.

  • HINWEIS: Eine Vorgeschichte von Nicht-Melanom-Hautkrebs (z. B. Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom) zu irgendeinem Zeitpunkt ist kein Ausschluss.
• Aktuelle chronische, akute oder wiederkehrende Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen (außer HBV), die nach Ansicht des Prüfarztes schwerwiegend sind und innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn eine systemische Therapie erforderten.

• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Sklerodermie, schwere Psoriasis, Myokarditis, Uveitis, Pneumonitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Optikusneuritis, Myasthenia gravis, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und/oder Hyperthyreose, Autoimmunerkrankung Thyreoiditis, Hypophysitis, Multiple Sklerose oder Sarkoidose.

  • HINWEIS: Bei Fragen zur Definition von Autoimmunerkrankungen sollten sich die Zentren gemäß dem Studienprotokoll an das Team wenden.
• Jede bekannte erworbene oder angeborene Immunschwäche.
• Vorgeschichte einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD).
• Geschichte von signifikanten Lungenerkrankungen.

• Instabiles Asthma (z. B. plötzliche akute Attacken ohne offensichtlichen Auslöser) oder Asthma, das Folgendes erfordert:

  • Tägliche Steroid- oder lang wirkende Beta-Agonisten-Prävention
  • Krankenhausaufenthalt in den 2 Jahren vor der Einreise
• Eine Vorgeschichte von chronischer kongestiver Herzinsuffizienz oder einer anderen signifikanten Herzerkrankung.
• Jeder aktive klinisch signifikante medizinische Zustand, der nach Meinung des Prüfers des Standorts den Teilnehmer einem erhöhten Risiko aussetzen würde.
• Vorgeschichte einer Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre vor Studieneintritt.
• Retinopathie oder Uveitis innerhalb von 180 Tagen vor Studieneintritt.
• Alle akuten oder chronischen psychiatrischen Diagnosen, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfers von der Teilnahme ausschließen.

• Jede Impfung innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise.

  • HINWEIS: Personen, die eine Impfung benötigen, müssen das Screening für die Studie bis 30 Tage nach Erhalt der letzten Injektion verschieben.
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Nachweis einer aktuellen (innerhalb von 1 Jahr vor der Einreise) Infektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV) (HDV-Antikörper positiv).
• Akute oder schwere Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
• Alpha-Fetoprotein (AFP) >100 innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt ohne Bildgebung innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt zum Ausschluss eines hepatozellulären Karzinoms (HCC).
• Jede bekannte Blutungsstörung (z. B. Hämophilie).
• Erhalt des Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
• Vorgeschichte einer Behandlung mit einem Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitor, einschließlich Idelalisib.
• Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren in der Vorgeschichte, einschließlich Anti-programmierter Tod-1 (Anti-PD-1), Anti-programmierter Todesligand 1 (Anti-PD-L1) oder Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 (Anti-CTLA-4) Antikörper.
• Geschichte der Immunglobulin-IgG-Therapie.
• Erhalt einer Interferon (IFN) -Therapie innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt.

• Verwendung von Immunmodulatoren (z. B. Interleukine, Cyclosporin), systemische zytotoxische Chemotherapie oder Kortikosteroidtherapie.

  • HINWEIS A: Teilnehmer, die topische Kortikosteroide erhalten, werden nicht ausgeschlossen.
  • ANMERKUNG B: Teilnehmer, die inhalative Kortikosteroide erhalten, werden ausgeschlossen.
• Absicht, im Verlauf der Studie Immunmodulatoren (z. B. IL-2, IL-12, Interferon [IFNs] oder TNF-Modifikatoren) oder Kortikosteroide (außer topischen Steroiden) zu verwenden.
• Aktuelle antivirale HCV-Therapie oder Erhalt einer HCV-Behandlung in den 6 Monaten vor Studieneintritt.
• Verwendung von Antikoagulanzien innerhalb der 30 Tage vor Studieneintritt.
• Vorherige Behandlung mit anderen immunmodulierenden Wirkstoffen, die mit einer Toxizität verbunden war, die zum Absetzen des immunmodulierenden Wirkstoffs führte.

• Aktuelle Verwendung oder beabsichtigte Verwendung von Biotin ≥5 mg/Tag, einschließlich in Nahrungsergänzungsmitteln während der Studie.

  • HINWEIS: Bitte beachten Sie das Studienprotokoll für eine Liste anderer für Biotin verwendeter Namen, nach denen auf den Etiketten von Nahrungsergänzungsmitteln gesucht werden sollte.
• Positives Ergebnis für Schilddrüsenperoxidase (TPO)-Antikörper innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt.
• Positives Ergebnis für Glutaminsäure-Decarboxylase-Antikörper (GAD65 Ab) innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt.
• Positives Inselzell-Antikörperergebnis innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt.
• Positiver antinukleärer Antikörper (ANA) ≥1:80 innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt.
• Anti-Glatte-Muskel-Antikörper >1:80 innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt.
• Immunglobulin G (IgG) ≥1,2 x ULN innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt.
• Bekannte Allergie/Empfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen von Cemiplimab (Anti-PD-1) oder seiner Formulierung oder früheren mAb-Behandlungen.
• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Meinung des Prüfers des Zentrums die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
• Stillen oder Schwangerschaft.
• Ein männlicher Teilnehmer mit einer schwangeren Sexualpartnerin.

• Für Teilnehmer an der optionalen Leukapherese (LA)-Komponente, Vorgeschichte von Schwierigkeiten beim Herstellen eines venösen Zugangs oder aktuelle Kontraindikation für LA, nach Meinung des Prüfarztes und basierend auf den im Studienprotokoll aufgeführten Prä-LA-Beurteilungen.

  • HINWEIS: Teilnehmer, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, LA abzuschließen, können sich dennoch für die Hauptstudie anmelden.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von soliden Organtransplantationen.