Itasitinibi ja tosilitsumabi steroideihin refraktaariseen akuuttiin siirrännäis-isäntätautiin (GVHD)
Vaiheen I tutkimus itasitinibistä yhdistelmänä tocilitsumabin kanssa steroideihin refraktaarisen akuutin siirrännäis-isäntätaudin hoitoon
Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida turvallisuutta ja siedettävyyttä ja määrittää sekä itasitinibin että tosilitsumabin suurin siedettävä annos (MTD), kun niitä annetaan yhdistelmänä potilaille, joilla on steroideihin reagoimaton akuutti graft versus host -tauti (SR-aGVHD).
Tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:
- Arvioi päivän 28 vasteprosentti (ORR) [täydellinen vaste (CR), erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR) ja osittainen vaste (PR)] itasitinibin ja tocilitsumabin yhdistelmällä SR-aGVHD:n hoidossa
- Arvioi vastausaika ja vastauksen kesto
- Arvioi primaarisen taudin uusiutumisen ilmaantuvuus tutkimushoidon aikana
- Arvioi infektioiden, mukaan lukien virusten uudelleenaktivoituminen, bakteeri-infektiot ja sieni-infektiot, ilmaantuvuus tutkimushoidon aikana
- Arvioi tutkimushenkilöiden etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS), ei-relapse-kuolleisuus ja GVHD:hen liittyvä kuolleisuus
- Arvioi niiden potilaiden osuus, jotka onnistuneesti lopettavat steroidien käytön 6 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Akuutin ja kroonisen GVHD:n hoito koostuu enimmäkseen steroideista, jotka ovat muuttuneet hyvin vähän viimeisen 40 vuoden aikana. Vaste nykyiseen GVHD:n hoitoon on kaukana täydellisestä; vain noin 50 % potilaista reagoi hoitoon, ja monet näistä vasteista eivät ole kestäviä.
Nykyinen tutkimus on vaiheen I tutkimuksen annoksen eskalaatiotutkimus, jossa enintään 6 potilasta otetaan mukaan kullekin annostasolle (2 tasoa), jota seuraa laajennuskohortti MTD:ssä. Tutkimuksen tavoitteena on määrittää itasitinibin ja tosilitsumabin yhdistelmän suurin siedetty annos. Kun MTD on määritetty, tutkija ottaa mukaan 10 lisäpotilasta laajennuskohorttiin määrittääkseen edelleen yhdistelmän turvallisuusprofiilia ja arvioidakseen sen vastenopeutta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- Columbia University Irving Medical Center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuiset miehet ja naiset, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita
- Ensimmäisen allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron vastaanottajat mistä tahansa luovuttajalähteestä (mukaan lukien luuydin, mobilisoitu perifeerinen veri, napanuoraveri) ja ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) -vastaavuus (sisältää samankaltaiset, yhteensopimattomat, yhteensopimattomat sukulaiset ja haploidenttiset)
- Allogeenisen kantasolusiirron vastaanottajat minkä tahansa hoito-ohjelman intensiteetin jälkeen ja ne, jotka ovat saaneet GVHD-profylaksia, paitsi jos se sisältää tosilitsumabia ja/tai itasitinibia
- Steroidiresistentti akuutti GVHD (SR-aGVHD), joka on kliinisesti diagnosoitu MAGIC-kriteerien mukaisesti ja/tai patologisesti vahvistettu. Biopsiaa tulee yrittää aina kun mahdollista tutkijan harkinnan mukaan, mutta sitä ei vaadita niin kauan kuin vaihtoehtoiset diagnoosit, kuten infektio tai lääkityksen sivuvaikutukset, on suljettu riittävästi pois. SR-aGVHD määritellään akuuttiksi GVHD:ksi, joka ei ole osoittanut vastetta vähintään 7 päivää kestäneen hoidon jälkeen kortikosteroidiannoksella 2 mg/kg metyyliprednisolonia tai prednisonia ekvivalenttia. SR-aGVHD määritellään myös GVHD:ksi, joka leimahtaa, kun steroideja pienennetään, mikä estää kapenemisen lisää.
- Riittävä munuaisten toiminta määritettynä kreatiniinipuhdistumalla ≥ 40 ml/min mitattuna tai laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä.
- Anamneesissa ei ole peruuttamatonta maksasairautta, kuten kirroosia tai veno-okklusiivista sairautta (VOD), joka ei ole reagoinut hoitoon
- Kokonaisbilirubiini- ja/tai transaminaasiarvot (AST ja/tai ALAT), jotka ylittävät ≤2,5 normaalin ylärajan, mikä ei johdu akuutista GVHD:stä biopsian perusteella
- Ei-raskaana olevat naiset tai miehet ja naiset, jotka ovat valmiita välttämään raskautta tai synnyttämään lapsen negatiivisen raskaustestin perusteella (naiset), ei-hedelmöitysikä (historia kohdun, munanpoiston, kuukautisten poisto 12 kuukauden ajan) tai suostuvat käyttämään este- tai kemiallista ehkäisyä tutkimuksen ajaksi.
- Kyky niellä suun kautta otettavaa lääkettä
- Pystyy antamaan suostumuksensa ja noudattamaan opintokäyntejä ja menettelytapoja
Poissulkemiskriteerit:
- Primaarinen sairaus, joka ei ole täysin remissiossa, joka vaatii aktiivista hoitoa tai joka on vaatinut hoitoa uusiutuneen taudin vuoksi
- Hallitsemattomat bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot, joista on osoituksena hemodynaaminen epävakaus, uudet radiologiset löydökset, uudet merkit tai oireet tai tutkijan määrittämät jatkuvasti positiiviset veriviljelmät.
- Aiemmat HIV-virusinfektiot
- Aiempi infektio tai altistuminen hepatiitti B- tai C-hepatiitille, ja infektion uudelleenaktivoitumisen riski
- Aiempi aktiivinen tai piilevä tuberkuloosiinfektio, jota ei ole hoidettu riittävästi
- Minkä tahansa JAK-inhibiittorin tai IL-6-antagonistien käyttö akuutin GVHD:n hoitoon tai ennaltaehkäisyyn. GVHD:n estoon tarkoitettujen kalsineuriinin estäjien käytön jatkaminen on sallittua. Myös pienennettävän kalsineuriinin estäjien terapeuttisen annostelun jatkaminen on sallittua.
- Vakava elimen toimintahäiriö, joka ei liity GVHD:hen, mukaan lukien kolestaattiset häiriöt tai ratkaisematon VOD (määritelty jatkuvaksi elimen toimintahäiriöksi ja bilirubiinin nousuksi, joka ei liity GVHD:hen > 2,5 normaalin laitoksen ylärajaa), kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukautta ilmoittautumisesta, New York Heart Association, luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, verenkierron romahdus, joka vaatii vasopressoria tai inotrooppista tukea, tai rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa) tai kliinisesti merkittävä hengityselinsairaus, joka vaatii mekaanista ventilaatiota tai 50 % tai enemmän lisähappea. .
- Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen tai tällaisen rokotteen tarve tutkimuksen aikana
- Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella 7 päivän sisällä rekisteröinnistä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on suurempi)
- Hoito millä tahansa JAK-estäjillä tai IL-6-antagonisteilla kantasolusiirron jälkeen. Hoito JAK-estäjillä ennen siirtoa on sallittua. Hoito IL-6-antagonistilla ennen siirtoa on sallittu vain, jos viimeinen annos oli vähintään 4 viikkoa ennen elinsiirtoa.
- Tunnetut allergiat tai herkkyys itasitinibille tai tocilitsumabille
- Raskaana oleva, imettävä tai ei halua tai pysty välttämään raskautta tai lapsen syntymistä. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska eläintutkimukset ovat osoittaneet, että tosilitsumabi läpäisee istukan ja voi häiritä sikiön kehitystä eläinkokeissa. Lisäksi itasitinibi on yhdistetty alkio-sikiötoksisuuteen eläinkokeissa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Itasitinibi + Tocilitsumabi
Annoksen deeskalaatiosuunnitelmaa käytetään tunnistamaan sekä itasitinibin että tosilitsumabin MTD, kun niitä annetaan yhdessä. Seuraavat kaksi tasoa testataan vähintään 6 potilaalla annosta kohti:
Itasitinibia annetaan päivittäin 28 päivän pituisina sykleinä, tosilitsumabia 4 viikon välein 28 päivän sykleissä. |
Itasitinibi on uusi, tehokas ja selektiivinen Janus Kinase (JAK) -proteiinityrosiinikinaasiperheen (TYK) estäjä, joka on selektiivinen Janus Kinase 1:lle (JAK1). Itasitinibi on tutkimustuote. Itasitinibi 200 mg päivässä 28 päivän pituisina jaksoina
Muut nimet:
Tosilitsumabi on biologinen lääke, joka on tällä hetkellä hyväksytty keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman (RA), aikuisten jättisoluarteriitin (GCA) ja yli 2-vuotiaiden lasten, joilla on polyarticular juvenile idiopaattinen niveltulehdus (PJIA) tai systeeminen juveniili idiopaattinen niveltulehdus. SJIA). Tosilitsumabi estää tulehdusproteiinin interleukiini 6:n (IL-6). Tämä parantaa nivelkipua ja turvotusta niveltulehduksesta ja muista tulehduksen aiheuttamista oireista. Tosilitsumabi 4 tai 8 mg/kg sykli 1 päivä 1 4 viikon välein 28 päivän sykleissä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoksen laajennus
Kun MTD on määritetty, 10 potilasta lisää laajennuskohorttiksi yhdistelmän turvallisuusprofiilin määrittämiseksi ja sen vastenopeuden arvioimiseksi.
|
Itasitinibi on uusi, tehokas ja selektiivinen Janus Kinase (JAK) -proteiinityrosiinikinaasiperheen (TYK) estäjä, joka on selektiivinen Janus Kinase 1:lle (JAK1). Itasitinibi on tutkimustuote. Itasitinibi 200 mg päivässä 28 päivän pituisina jaksoina
Muut nimet:
Tosilitsumabi on biologinen lääke, joka on tällä hetkellä hyväksytty keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman (RA), aikuisten jättisoluarteriitin (GCA) ja yli 2-vuotiaiden lasten, joilla on polyarticular juvenile idiopaattinen niveltulehdus (PJIA) tai systeeminen juveniili idiopaattinen niveltulehdus. SJIA). Tosilitsumabi estää tulehdusproteiinin interleukiini 6:n (IL-6). Tämä parantaa nivelkipua ja turvotusta niveltulehduksesta ja muista tulehduksen aiheuttamista oireista. Tosilitsumabi 4 tai 8 mg/kg sykli 1 päivä 1 4 viikon välein 28 päivän sykleissä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tocilitsumab IV -infuusion MTD, kun sitä annetaan itasitinibin kanssa
Aikaikkuna: 28 - 35 päivää hoidon päättymisen (EOT) tai tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen päivämäärän jälkeen
|
Suurin siedetty annos (MTD) on suurin lääkkeen tai hoidon annos, joka ei aiheuta ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia.
|
28 - 35 päivää hoidon päättymisen (EOT) tai tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen päivämäärän jälkeen
|
|
Pääsyn turvallisuus ja siedettävyys
Aikaikkuna: Jakson 1 loppu (noin 28 päivää)
|
Tutkimushoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä mitataan haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien esiintymistiheydellä ja vakavuudella.
|
Jakson 1 loppu (noin 28 päivää)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Jakson 1 loppu (noin 28 päivää)
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden syöpä pienenee tai häviää hoidon jälkeen (itasitinibin ja tosilitsumabin yhdistelmä SR-aGVHD:n hoitoon), tämä sisältää potilaat, joilla on täydellinen vaste (CR), erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR) ja osittainen vaste (PR) .
Tämä määrä on arvioitu 28 päivän hoidon jälkeen.
|
Jakson 1 loppu (noin 28 päivää)
|
|
Aika vastata
Aikaikkuna: Jopa 36 kuukautta
|
Toukokuussa 2009 pidetyssä CIBMTR:n Acute Graft-versus-Host Disease (GVHD) -työpajassa määritetty vasteaika GVHD-oireiden ratkaisemiseen tarvittavana aikana.
Vastauksen arviointi on suhteessa 1. päivän arviointiin.
|
Jopa 36 kuukautta
|
|
Vastauksen kesto
Aikaikkuna: Jopa 36 kuukautta
|
Vasteen kesto määritellään ajanjaksoksi päivästä 28 etenemiseen, kuten toukokuussa 2009 kansainvälisen veri- ja luuydinsiirtotutkimuskeskuksen (CIBMTR) akuutin siirrännäis-isäntätaudin (GVHD) työpajassa on kuvattu.
|
Jopa 36 kuukautta
|
|
Taudin uusiutumisen ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Jopa 36 kuukautta
|
Taudin paluun esiintyminen.
|
Jopa 36 kuukautta
|
|
Infektioiden ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Jopa 36 kuukautta
|
Infektioiden esiintyminen, mukaan lukien virusten uudelleenaktivoituminen, bakteeri-infektiot ja sieni-infektiot tutkimushoidon aikana
|
Jopa 36 kuukautta
|
|
Progression-free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Jopa 36 kuukautta
|
Etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) (elossa ilman GVHD:tä) todennäköisyydet arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä, ja jos sellainen on olemassa, myös mediaani 95 %:n luottamusvälillä (CI) raportoidaan.
|
Jopa 36 kuukautta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Jopa 36 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta, jonka sairautta sairastavat ovat edelleen elossa.
|
Jopa 36 kuukautta
|
|
Steroidien käytön lopettaneiden potilaiden osuus
Aikaikkuna: 6-12 kuukautta
|
Niiden potilaiden osuus, jotka onnistuneesti lopettivat steroidien käytön 6 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta
|
6-12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Markus Mapara, MD, Columbia University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- AAAR8757
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .