Itacitinib a tocilizumab pro steroidní refrakterní akutní onemocnění štěpu versus hostitel (GVHD)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí muži a ženy, kteří jsou starší 18 let
• Příjemci jejich prvního alogenního transplantátu krvetvorných kmenových buněk z jakéhokoli dárcovského zdroje (včetně kostní dřeně, mobilizované periferní krve, pupečníkové krve) a shodují se s lidským leukocytárním antigenem (HLA) (zahrnuje shodné související, shodné nesouvisející, neshodné nesouvisející a haploidentické)
• Příjemci alogenní transplantace kmenových buněk po jakékoli intenzitě přípravného režimu a ti, kteří podstoupili jakýkoli režim profylaxe GVHD, pokud nezahrnoval tocilizumab a/nebo itacitinib
• Steroidní refrakterní akutní GVHD (SR-aGVHD), která byla klinicky diagnostikována podle kritérií MAGIC a/nebo patologicky potvrzena. Biopsie by se měly zkoušet kdykoli je to možné podle uvážení zkoušejícího, ale není to nutné, pokud byly adekvátně vyloučeny alternativní diagnózy, jako je infekce nebo vedlejší účinky léků. SR-aGVHD je definována jako akutní GVHD, která nevykázala odpověď po léčbě po dobu alespoň 7 dnů dávkou kortikosteroidu 2 mg/kg methylprednisolonu nebo ekvivalentu prednisonu. SR-aGVHD je také definována jako GVHD, která vzplane, když jsou steroidy sníženy, což brání dalšímu snižování.
• Adekvátní funkce ledvin stanovená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min měřená nebo vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí.
• Absence anamnézy ireverzibilního onemocnění jater, jako je cirhóza nebo venookluzivní onemocnění (VOD), které nereagovalo na léčbu
• Celkový bilirubin a/nebo transaminázy (AST a/nebo ALT), které jsou ≤ 2,5 nad ústavní horní hranicí normálu, kterou nelze připsat akutní GVHD biopsií
• Netěhotné ženy nebo muži a ženy, kteří jsou ochotni vyhnout se těhotenství nebo zplodit dítě, což je prokázáno negativním těhotenským testem (ženy), potenciálem pro neplodnost (anamnéza hysterektomie, ooforektomie, amenorey po dobu 12 měsíců) nebo souhlasí s používáním bariérové ​​nebo chemické antikoncepce po dobu studia.
• Schopnost polykat perorální léky
• Schopnost dát souhlas a dodržovat studijní návštěvy a postupy

Kritéria vyloučení:

• Primární onemocnění není v úplné remisi, vyžaduje aktivní léčbu nebo vyžaduje léčbu relapsu onemocnění
• Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce, které se projevují hemodynamickou nestabilitou, novými radiologickými nálezy, novými známkami nebo symptomy nebo trvale pozitivními hemokulturami, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
• Anamnéza virové infekce HIV
• Anamnéza infekce nebo expozice hepatitidě B nebo C s rizikem reaktivace infekce
• Anamnéza aktivní nebo latentní tuberkulózní infekce, která nebyla adekvátně léčena
• Použití jakéhokoli inhibitoru JAK nebo antagonistů IL-6 pro terapii nebo profylaxi akutní GVHD. Pokračování v podávání kalcineurinových inhibitorů určených k profylaxi GVHD je povoleno. Povoleno je také obnovení terapeutického dávkování inhibitorů kalcineurinu, které se postupně snižuje.
• Těžká orgánová dysfunkce nesouvisející s GVHD, která zahrnuje cholestatické poruchy nebo nevyřešené VOD (definované jako pokračující orgánová dysfunkce a elevace bilirubinu nesouvisející s GVHD > 2,5 ústavní horní hranice normálu), klinicky významné nebo nekontrolované srdeční onemocnění (včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu v rámci 6 měsíců od zařazení, New York Heart Association, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, oběhový kolaps vyžadující vazopresorickou nebo inotropní podporu nebo arytmie, která vyžaduje terapii) nebo klinicky významné respirační onemocnění, které vyžaduje mechanickou ventilační podporu nebo 50% nebo vyšší doplňkový kyslík. .
• Příjem živé atenuované vakcíny nebo potřeba takové vakcíny během trvání studie
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem do 7 dnů od zařazení do studie (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší)
• Léčba jakýmkoli inhibitorem JAK nebo antagonistou IL-6 po transplantaci kmenových buněk. Léčba inhibitorem JAK před transplantací je povolena. Léčba antagonistou IL-6 před transplantací je povolena pouze v případě, že poslední dávka byla alespoň 4 týdny před transplantací.
• Známé alergie nebo citlivost na itacitinib nebo tocilizumab
• Těhotné, kojící nebo neochotné či neschopné vyhnout se těhotenství nebo zplodit dítě. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studie na zvířatech prokázaly, že tocilizumab prochází placentou a může interferovat s vývojem plodu ve studiích na zvířatech. Dále byl itacitinib ve studiích na zvířatech spojován s embryofetální toxicitou