Itacitinib e Tocilizumab per la malattia del trapianto contro l'ospite acuta refrattaria agli steroidi (GVHD)

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne adulti che abbiano almeno 18 anni di età
• Destinatari del loro primo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche da qualsiasi fonte di donatore (inclusi midollo osseo, sangue periferico mobilizzato, sangue del cordone ombelicale) e corrispondenza dell'antigene leucocitario umano (HLA) (include correlati corrispondenti, non correlati corrispondenti, non correlati non corrispondenti e aploidentici)
• Destinatari di trapianto di cellule staminali allogeniche dopo qualsiasi intensità del regime di condizionamento e coloro che hanno ricevuto qualsiasi regime di profilassi per la GVHD, a meno che non includesse tocilizumab e/o itacitinib
• GVHD acuta refrattaria agli steroidi (SR-aGVHD) che è stata diagnosticata clinicamente secondo i criteri MAGIC e/o confermata patologicamente. Le biopsie dovrebbero essere tentate quando possibile a discrezione dello sperimentatore, ma non è necessario fintanto che diagnosi alternative come infezione o effetti collaterali dei farmaci siano state adeguatamente escluse. SR-aGVHD è definita come GVHD acuta che non ha mostrato una risposta dopo il trattamento per almeno 7 giorni con una dose di corticosteroidi di 2 mg/kg di metilprednisolone o equivalente di prednisone. SR-aGVHD è anche definito come GVHD che divampa quando gli steroidi vengono ridotti gradualmente, impedendo un'ulteriore riduzione.
• Adeguata funzionalità renale determinata dalla clearance della creatinina ≥ 40 ml/min misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault.
• Assenza di storia di malattia epatica irreversibile come cirrosi o malattia veno-occlusiva (VOD) che non ha risposto alla terapia
• Bilirubina totale e/o transaminasi (AST e/o ALT) ≤2,5 al di sopra del limite superiore normale istituzionale non attribuibile alla GVHD acuta mediante biopsia
• Donne non gravide o uomini e donne disposti a evitare la gravidanza o la procreazione di un figlio come evidenziato da test di gravidanza negativo (femmine), potenziale non fertile (storia di isterectomia, ovariectomia, amenorrea per 12 mesi) o accettare di usare contraccezione di barriera o chimica per la durata dello studio.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• In grado di dare il consenso e rispettare le visite e le procedure di studio

Criteri di esclusione:

• Malattia primaria non in remissione completa, che richiede un trattamento attivo o che ha richiesto un trattamento per malattia recidivante
• Infezioni batteriche, virali o fungine non controllate che sono evidenziate da instabilità emodinamica, nuovi risultati radiologici, nuovi segni o sintomi o emocolture persistentemente positive come determinato dallo sperimentatore.
• Storia di infezione virale da HIV
• Storia di infezione o esposizione all'epatite B o C con rischio di riattivazione dell'infezione
• Storia di infezione da tubercolosi attiva o latente che non è stata adeguatamente trattata
• Uso di qualsiasi inibitore JAK o antagonisti dell'IL-6 per la terapia o la profilassi della GVHD acuta. È consentita la prosecuzione degli inibitori della calcineurina destinati alla profilassi della GVHD. È consentita anche la ripresa della somministrazione terapeutica degli inibitori della calcineurina che viene ridotta gradualmente.
• Grave disfunzione d'organo non correlata alla GVHD che include disturbi colestatici o VOD irrisolta (definita come disfunzione d'organo in atto e aumento della bilirubina non correlata alla GVHD > 2,5 del limite superiore istituzionale della norma), malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata (inclusa angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi di iscrizione, New York Heart Association, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, collasso circolatorio che richiede vasopressori o supporto inotropo o aritmia che richiede terapia) o malattia respiratoria clinicamente significativa che richiede supporto di ventilazione meccanica o ossigeno supplementare del 50% o superiore. .
• Ricezione di vaccino vivo attenuato o necessità di tale vaccino durante la durata dello studio
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 7 giorni dall'arruolamento (o 5 emivite, a seconda di quale sia maggiore)
• Trattamento con qualsiasi inibitore JAK o antagonista dell'IL-6 dopo trapianto di cellule staminali. È consentito il trattamento con un inibitore JAK prima del trapianto. Il trattamento con l'antagonista dell'IL-6 prima del trapianto è consentito solo se l'ultima dose risale ad almeno 4 settimane prima del trapianto.
• Allergie o sensibilità note a itacitinib o tocilizumab
• Incinta, allattamento o riluttante o incapace di evitare la gravidanza o la procreazione. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché studi sugli animali hanno dimostrato che tocilizumab attraversa la placenta e può interferire con lo sviluppo fetale negli studi sugli animali. Inoltre, itacitinib è stato associato a tossicità embrio-fetale negli studi sugli animali