Итацитиниб и тоцилизумаб при лечении резистентного к стероидам острого заболевания трансплантат против хозяина (GVHD)

Критерии включения:

• Взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 лет
• Реципиенты своей первой аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток из любого донорского источника (включая костный мозг, мобилизованную периферическую кровь, пуповинную кровь) и совпадения по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA) (включая совпадающие родственные, совпадающие неродственные, несовпадающие неродственные и гаплоидентичные)
• Реципиенты аллогенной трансплантации стволовых клеток после любой интенсивности режима кондиционирования и те, кто получил любой режим профилактики РТПХ, если он не включал тоцилизумаб и/или итацитиниб
• Стероидорефрактерная острая РТПХ (СР-оРТПХ), которая была клинически диагностирована в соответствии с критериями MAGIC и/или патологически подтверждена. Биопсию следует проводить всякий раз, когда это возможно, по усмотрению исследователя, но это не требуется, если адекватно исключены альтернативные диагнозы, такие как инфекция или побочные эффекты лекарств. СР-оРТПХ определяется как острая РТПХ, при которой не наблюдается ответа после лечения в течение как минимум 7 дней кортикостероидами в дозе 2 мг/кг метилпреднизолона или эквивалента преднизона. SR-aGVHD также определяется как GVHD, которая обостряется при снижении дозы стероидов, что запрещает дальнейшее снижение.
• Адекватная функция почек определяется по клиренсу креатинина ≥ 40 мл/мин, измеренному или рассчитанному по уравнению Кокрофта-Голта.
• Отсутствие в анамнезе необратимых заболеваний печени, таких как цирроз или веноокклюзионная болезнь (ВОБ), которые не ответили на терапию.
• Общий билирубин и/или трансаминазы (АСТ и/или АЛТ), которые ≤2,5 выше установленного верхнего предела нормы, что не связано с острой РТПХ по данным биопсии
• Небеременные женщины или мужчины и женщины, желающие избежать беременности или отцовства ребенка, что подтверждается отрицательным тестом на беременность (женщины), отсутствием детородного потенциала (анамнез гистерэктомии, овариэктомии, аменореи в течение 12 месяцев) или соглашаются использовать барьерную или химическую контрацепцию на время исследования.
• Способность проглатывать пероральные лекарства
• Способность давать согласие и соблюдать учебные визиты и процедуры

Критерий исключения:

• Первичное заболевание не находится в полной ремиссии, требует активного лечения или требует лечения рецидива заболевания
• Неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, о которых свидетельствует гемодинамическая нестабильность, новые рентгенологические данные, новые признаки или симптомы или постоянно положительные результаты посевов крови по определению исследователя.
• История вирусной инфекции с ВИЧ
• Инфицирование в анамнезе или контакт с гепатитом В или С с риском реактивации инфекции
• Наличие в анамнезе активной или латентной туберкулезной инфекции, которая не лечилась должным образом.
• Использование любого ингибитора JAK или антагонистов IL-6 для терапии или профилактики острой РТПХ. Допускается продолжение приема ингибиторов кальциневрина, предназначенных для профилактики РТПХ. Допускается также возобновление постепенного снижения терапевтических доз ингибиторов кальциневрина.
• Тяжелая органная дисфункция, не связанная с РТПХ, которая включает холестатические нарушения или неразрешившуюся ВОБ (определяемую как продолжающаяся органная дисфункция и повышение уровня билирубина, не связанное с РТПХ > 2,5 установленной верхней границы нормы), клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца (включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после регистрации, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, застойная сердечная недостаточность класса III или IV, циркуляторный коллапс, требующий вазопрессорной или инотропной поддержки, или аритмия, требующая терапии), или клинически значимое респираторное заболевание, требующее искусственной вентиляции легких или 50% или более дополнительного кислорода. .
• Получение живой аттенуированной вакцины или потребность в такой вакцине в течение всего периода исследования
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 7 дней после включения (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше)
• Лечение любым ингибитором JAK или антагонистом IL-6 после трансплантации стволовых клеток. Разрешено лечение ингибитором JAK перед трансплантацией. Лечение антагонистом IL-6 перед трансплантацией разрешено только в том случае, если последняя доза была принята не менее чем за 4 недели до трансплантации.
• Известные аллергии или чувствительность к итацитинибу или тоцилизумабу
• Беременные, кормящие грудью или не желающие или неспособные избежать беременности или рождения ребенка. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследования на животных показали, что тоцилизумаб проникает через плаценту и может влиять на развитие плода в исследованиях на животных. Кроме того, в исследованиях на животных итацитиниб был связан с эмбриофетальной токсичностью.