Itacitinib och Tocilizumab för steroidrefraktär akut graft kontra värdsjukdom (GVHD)

Inklusionskriterier:

• Vuxna män och kvinnor som är minst 18 år gamla
• Mottagare av deras första allogena hematopoetiska stamcellstransplantation från någon donatorkälla (inklusive benmärg, mobiliserat perifert blod, navelsträngsblod) och humant leukocytantigen (HLA)-matchning (inkluderar matchad relaterad, matchad orelaterade, felmatchad orelaterade och haploidentiska)
• Mottagare av allogen stamcellstransplantation efter någon konditioneringsregims intensitet och de som har fått någon GVHD-profylaxregim, såvida den inte inkluderade tocilizumab och/eller itacitinib
• Steroidrefraktär akut GVHD (SR-aGVHD) som har diagnostiserats kliniskt enligt MAGIC-kriterierna och/eller patologiskt bekräftats. Biopsier bör göras närhelst det är möjligt enligt utredarens bedömning, men det är inte nödvändigt så länge som alternativa diagnoser som infektion eller läkemedelsbiverkningar har uteslutits tillräckligt. SR-aGVHD definieras som akut GVHD som har misslyckats med att uppvisa ett svar efter behandling i minst 7 dagar med en kortikosteroiddos på 2 mg/kg metylprednisolon eller prednisonekvivalent. SR-aGVHD definieras också som GVHD som blossar upp när steroider avsmalnar vilket förbjuder ytterligare nedtrappning.
• Adekvat njurfunktion bestäms av kreatininclearance ≥ 40 ml/min mätt eller beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation.
• Frånvaro av irreversibel leversjukdom som cirros eller veno-ocklusiv sjukdom (VOD) som inte har svarat på behandlingen
• Totalt bilirubin och/eller transaminaser (ASAT och/eller ALAT) som är ≤2,5 över institutionell övre normalgräns som inte kan hänföras till akut GVHD genom biopsi
• Icke-gravida kvinnor eller män och kvinnor som är villiga att undvika graviditet eller bli far till ett barn, vilket framgår av negativt graviditetstest (kvinnor), icke-fertil potential (historia av hysterektomi, ooforektomi, amenorré i 12 månader) eller samtycker till att använda barriär eller kemisk preventivmedel under hela studietiden.
• Förmåga att svälja oral medicin
• Kunna ge samtycke och följa studiebesök och rutiner

Exklusions kriterier:

• Primär sjukdom som inte är i fullständig remission, kräver aktiv behandling eller har krävt behandling för återfall
• Okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som bevisas av hemodynamisk instabilitet, nya radiologiska fynd, nya tecken eller symtom, eller ihållande positiva blododlingar som bestämts av utredaren.
• Historik om virusinfektion med HIV
• Historik med infektion eller exponering för hepatit B eller C med risk för infektionsreaktivering
• Historik av aktiv eller latent tuberkulosinfektion som inte har behandlats adekvat
• Användning av någon JAK-hämmare eller IL-6-antagonister för terapi eller profylax av akut GVHD. Fortsättning av kalcineurinhämmare avsedda för GVHD-profylax är tillåten. Det är också tillåtet att återuppta terapeutisk dosering av kalcineurinhämmare som är under nedtrappning.
• Allvarlig organdysfunktion som inte är relaterad till GVHD som inkluderar kolestatiska störningar eller olöst VOD (definierad som pågående organdysfunktion och bilirubinhöjning som inte är relaterad till GVHD > 2,5 den institutionella övre normalgränsen), kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom (inklusive instabil angina, akut inom hjärtinfarkt 6 månaders inskrivning, New York Heart Association, kronisk hjärtsvikt i klass III eller IV, cirkulationskollaps som kräver vasopressor eller inotropt stöd, eller arytmi som kräver terapi) eller kliniskt signifikant andningssjukdom som kräver mekaniskt ventilationsstöd eller 50 % eller mer extra syre. .
• Mottagande av levande försvagat vaccin eller behov av ett sådant vaccin under studiens varaktighet
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 7 dagar efter inskrivningen (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst)
• Behandling med valfri JAK-hämmare eller IL-6-antagonist efter stamcellstransplantation. Behandling med JAK-hämmare före transplantation är tillåten. Behandling med IL-6-antagonist före transplantation är endast tillåten om den sista dosen var minst 4 veckor före transplantationen.
• Kända allergier eller känslighet mot itacitinib eller tocilizumab
• Gravid, ammande eller ovillig eller oförmögen att undvika graviditet eller bli far till ett barn. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom djurstudier har visat att tocilizumab passerar placentan och kan störa fostrets utveckling i djurstudier. Dessutom har itacitinib associerats med embryo-fetal toxicitet i djurstudier