Itacitinib és tocilizumab szteroid rezisztens akut graft versus host betegség esetén (GVHD)

Bevételi kritériumok:

• Felnőtt férfiak és nők, akik legalább 18 évesek
• Bármilyen donorforrásból (beleértve a csontvelőt, mobilizált perifériás vért, köldökzsinórvért) és a humán leukocita antigén (HLA) egyezést (beleértve az egyező rokonság, a nem rokon, a nem egyező nem rokon és a haploidentikus) első allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációjuk recipiensei
• Allogén őssejt-transzplantációban részesülők bármely kondicionáló intenzitású kezelés után, és azok, akik bármilyen GVHD profilaxisban részesültek, kivéve, ha az nem tartalmazott tocilizumabot és/vagy itacitinibet
• Szteroid refrakter akut GVHD (SR-aGVHD), amelyet klinikailag diagnosztizáltak a MAGIC kritériumai szerint és/vagy patológiásan megerősítették. A vizsgáló belátása szerint lehetőség szerint meg kell kísérelni a biopsziát, de ez nem szükséges mindaddig, amíg az alternatív diagnózisokat, például a fertőzést vagy a gyógyszeres mellékhatásokat megfelelően kizárták. Az SR-aGVHD-t olyan akut GVHD-ként definiálják, amely a 2 mg/kg metilprednizolon vagy prednizon ekvivalens kortikoszteroid dózissal végzett legalább 7 napos kezelés után nem mutatott választ. Az SR-aGVHD-t GVHD-ként is definiálják, amely fellángol, amikor a szteroidokat csökkentik, és megakadályozza a további szűkítést.
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc határoz meg, Cockcroft-Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva.
• Irreverzibilis májbetegség, például cirrhosis vagy vénaelzáródásos betegség (VOD) kórtörténetének hiánya, amely nem reagált a terápiára
• Az összbilirubin és/vagy transzaminázok (AST és/vagy ALT) értéke ≤2,5-tel meghaladja a normál intézményi felső határát, ami nem tulajdonítható a biopsziával végzett akut GVHD-nek
• Nem terhes nők vagy férfiak és nők, akik hajlandóak elkerülni a terhességet vagy a gyermeknemzést, amint azt negatív terhességi teszt igazolja (nőstények), nem fogamzóképes korú (12 hónapig tartó méheltávolítás, oophorectomia, amenorrhoea anamnézisében), vagy beleegyeznek abba, hogy akadályt vagy kémiai fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat idejére.
• Az orális gyógyszer lenyelésének képessége
• Képes hozzájárulást adni, és betartani a tanulmányutak és eljárások követelményeit

Kizárási kritériumok:

• Elsődleges betegség, amely nincs teljes remisszióban, aktív kezelést igényel, vagy a visszaeső betegség miatt kezelésre szorul
• Kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyeket hemodinamikai instabilitás, új radiológiai leletek, új jelek vagy tünetek, vagy a vizsgáló által meghatározott tartósan pozitív vértenyészet bizonyít.
• Vírusos HIV fertőzés anamnézisében
• Fertőzés vagy hepatitis B vagy C fertőzés a kórtörténetben, a fertőzés újraaktiválódásának kockázatával
• Az anamnézisben szereplő aktív vagy látens tuberkulózis fertőzés, amelyet nem kezeltek megfelelően
• Bármely JAK inhibitor vagy IL-6 antagonista alkalmazása akut GVHD kezelésére vagy megelőzésére. A GVHD-profilaxisra szánt kalcineurin-gátlók folytatása megengedett. A kalcineurin-inhibitorok csökkenő terápiás adagolásának újraindítása szintén megengedett.
• A GVHD-vel nem összefüggő súlyos szervi diszfunkció, amely magában foglalja a cholestaticus rendellenességeket vagy a megoldatlan VOD-t (a definíció szerint: folyamatban lévő szervi diszfunkció és a GVHD-vel nem összefüggő bilirubinszint emelkedése > 2,5 a normál intézményi felső határa), klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség (beleértve az instabil anginát, az akut szívizominfarktust). 6 hónapos beiratkozás, New York Heart Association, III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, vazopresszort vagy inotróp támogatást igénylő keringési összeomlás vagy terápiát igénylő aritmia) vagy klinikailag jelentős légúti betegség, amely mechanikus lélegeztetést vagy 50%-os vagy nagyobb kiegészítő oxigént igényel. .
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele vagy ilyen vakcina szükségessége a vizsgálat időtartama alatt
• Kezelés bármely más vizsgálati szerrel a felvételt követő 7 napon belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a nagyobb)
• Kezelés bármely JAK-gátlóval vagy IL-6 antagonistával őssejt-transzplantáció után. A JAK-gátlóval végzett kezelés a transzplantáció előtt megengedett. Az IL-6 antagonistával végzett kezelés a transzplantáció előtt csak akkor megengedett, ha az utolsó adag legalább 4 héttel a transzplantáció előtt volt.
• Ismert allergia vagy érzékenység az itacitinibre vagy a tocilizumabra
• Terhes, szoptat, vagy nem akarja vagy nem tudja elkerülni a terhességet vagy a gyermekvállalást. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel állatkísérletek kimutatták, hogy a tocilizumab átjut a placentán, és állatkísérletek során befolyásolhatja a magzat fejlődését. Ezenkívül az itacitinib embrió-magzati toxicitással járt állatkísérletek során