Itacitinib og Tocilizumab til steroid refraktær akut graft versus værtssygdom (GVHD)

Inklusionskriterier:

• Voksne mænd og kvinder, der er mindst 18 år
• Modtagere af deres første allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantation fra enhver donorkilde (inklusive knoglemarv, mobiliseret perifert blod, navlestrengsblod) og humant leukocytantigen (HLA)-match (inkluderer matchet relateret, matchet ikke-relateret, mismatchet urelateret og haploidentisk)
• Modtagere af allogen stamcelletransplantation efter enhver konditioneringsregimens intensitet og dem, der har modtaget et GVHD profylakseregime, medmindre det omfattede tocilizumab og/eller itacitinib
• Steroid refraktær akut GVHD (SR-aGVHD), der er blevet klinisk diagnosticeret i henhold til MAGIC-kriterierne og/eller patologisk bekræftet. Biopsier bør forsøges, når det er muligt efter investigatorens skøn, men det er ikke påkrævet, så længe alternative diagnoser såsom infektion eller medicinbivirkninger er tilstrækkeligt udelukket. SR-aGVHD er defineret som akut GVHD, der ikke har udvist et respons efter behandling i mindst 7 dage med en kortikosteroiddosis på 2 mg/kg methylprednisolon eller prednisonækvivalent. SR-aGVHD er også defineret som GVHD, der blusser, når steroider nedtrappes, hvilket forhindrer yderligere nedtrapning.
• Tilstrækkelig nyrefunktion bestemt ved kreatininclearance ≥ 40 ml/min målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligning.
• Fravær af historie med irreversibel leversygdom såsom skrumpelever eller veno-okklusiv sygdom (VOD), som ikke har reageret på behandlingen
• Total bilirubin og/eller transaminaser (AST og/eller ALAT), der er ≤2,5 over den institutionelle øvre normalgrænse, som ikke kan tilskrives akut GVHD ved biopsi
• Ikke-gravide kvinder eller mænd og kvinder, der er villige til at undgå graviditet eller at blive far til et barn, som dokumenteret ved negativ graviditetstest (kvinder), ikke-fertilitet (historie med hysterektomi, ooforektomi, amenoré i 12 måneder) eller accepterer at bruge barriere eller kemisk prævention for hele studiets varighed.
• Evne til at sluge oral medicin
• Kunne give samtykke og overholde studiebesøg og procedurer

Ekskluderingskriterier:

• Primær sygdom, der ikke er i fuldstændig remission, kræver aktiv behandling eller har krævet behandling for recidiverende sygdom
• Ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, som er dokumenteret ved hæmodynamisk ustabilitet, nye radiologiske fund, nye tegn eller symptomer eller vedvarende positive blodkulturer som bestemt af investigator.
• Anamnese med virusinfektion med HIV
• Anamnese med infektion eller eksponering for hepatitis B eller C med risiko for infektionsreaktivering
• Anamnese med aktiv eller latent tuberkuloseinfektion, som ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet
• Brug af enhver JAK-hæmmer eller IL-6-antagonister til terapi eller profylakse af akut GVHD. Fortsættelse af calcineurinhæmmere beregnet til GVHD-profylakse er tilladt. Genoptagelse af terapeutisk dosering af calcineurinhæmmere, der nedtrappes, er også tilladt.
• Alvorlig organdysfunktion, der ikke er relateret til GVHD, der inkluderer kolestatiske lidelser eller uafklaret VOD (defineret som igangværende organdysfunktion og bilirubinforhøjelse uden relation til GVHD > 2,5 den institutionelle øvre grænse for normal), klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom (herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt 6 måneders tilmelding, New York Heart Association, kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV, kredsløbskollaps, der kræver vasopressor eller inotropisk støtte, eller arytmi, der kræver terapi) eller klinisk signifikant luftvejssygdom, der kræver mekanisk ventilationsstøtte eller 50 % eller mere supplerende ilt. .
• Modtagelse af levende svækket vaccine eller behov for en sådan vaccine under undersøgelsens varighed
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel inden for 7 dage efter tilmelding (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er størst)
• Behandling med enhver JAK-hæmmer eller IL-6-antagonist efter stamcelletransplantation. Behandling med en JAK-hæmmer før transplantation er tilladt. Behandling med IL-6-antagonist før transplantation er kun tilladt, hvis sidste dosis var mindst 4 uger før transplantation.
• Kendte allergier eller følsomheder over for itacitinib eller tocilizumab
• Gravid, ammende eller uvillig eller ude af stand til at undgå graviditet eller at blive far til et barn. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, da dyreforsøg har vist, at tocilizumab krydser placenta og kan interferere med fosterudviklingen i dyreforsøg. Ydermere er itacitinib blevet forbundet med embryo-føtal toksicitet i dyreforsøg