Itacitinib en Tocilizumab voor steroïde refractaire acute graft-versus-hostziekte (GVHD)
Fase I-studie van itacitinib in combinatie met tocilizumab voor de behandeling van steroïde refractaire acute graft-versus-hostziekte
Het primaire doel van de studie is ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen en de maximaal getolereerde dosis (MTD) van zowel itacitinib als tocilizumab te bepalen wanneer ze in combinatie worden gegeven aan patiënten met steroïde-refractaire acute graft-versus-hostziekte (SR-aGVHD).
De secundaire doelstellingen van de studie zijn:
- Schat het responspercentage (ORR) op dag 28 [complete respons (CR), zeer goede partiële respons (VGPR) en partiële respons (PR)] van de combinatie van itacitinib en tocilizumab voor de behandeling van SR-aGVHD
- Schat de reactietijd en de duur van de reactie in
- Schat de incidentie van terugval van de primaire ziekte tijdens de studiebehandeling
- Schat de incidentie van infecties, waaronder virale reactivering, bacteriële infecties en schimmelinfecties tijdens de studiebehandeling
- Schat de progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS), niet-terugvalmortaliteit, GVHD-gerelateerde mortaliteit van proefpersonen
- Schat het percentage patiënten dat met succes stopt met het gebruik van steroïden 6 maanden en 12 maanden na aanvang van de therapie
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De behandeling van acute en chronische GVHD bestaat voornamelijk uit steroïden die de afgelopen 40 jaar nauwelijks zijn veranderd. Reactie op de huidige therapie voor GVHD is verre van perfect; slechts ongeveer 50% van de patiënten reageert op de therapie en veel van die reacties zijn niet duurzaam.
De huidige studie is een fase I-studie met de-escalatie van de dosis, waarbij maximaal 6 patiënten zullen worden opgenomen in elk dosisniveau (2 niveaus), gevolgd door een uitbreidingscohort bij de MTD. Het doel van de studie is het bepalen van de maximaal getolereerde dosis van de combinatie van itacitinib en tocilizumab. Zodra de MTD is bepaald, zal de onderzoeker 10 extra patiënten inschrijven als een uitbreidingscohort om het veiligheidsprofiel van de combinatie verder te definiëren en het responspercentage te schatten.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10032
- Columbia University Irving Medical Center
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassen mannen en vrouwen die minstens 18 jaar oud zijn
- Ontvangers van hun eerste allogene hematopoëtische stamceltransplantatie van elke donorbron (inclusief beenmerg, gemobiliseerd perifeer bloed, navelstrengbloed) en humaan leukocytenantigeen (HLA)-match (inclusief gematchte verwante, gematchte niet-gerelateerde, niet-overeenkomende niet-gerelateerde en haploidentieke)
- Ontvangers van een allogene stamceltransplantatie na een conditioneringsregime-intensiteit en degenen die een GVHD-profylaxe-regime hebben gekregen, tenzij het tocilizumab en/of itacitinib omvatte
- Steroïde refractaire acute GVHD (SR-aGVHD) die klinisch is gediagnosticeerd volgens de MAGIC-criteria en/of pathologisch is bevestigd. Biopsieën moeten waar mogelijk worden geprobeerd naar goeddunken van de onderzoeker, maar het is niet vereist zolang alternatieve diagnoses zoals infectie of bijwerkingen van medicatie voldoende zijn uitgesloten. SR-aGVHD wordt gedefinieerd als acute GVHD die geen respons heeft vertoond na behandeling gedurende ten minste 7 dagen met een dosis corticosteroïden van 2 mg/kg methylprednisolon of prednison-equivalent. SR-aGVHD wordt ook gedefinieerd als GVHD die opflakkert wanneer steroïden taps toelopen, waardoor verdere tapsheid wordt voorkomen.
- Adequate nierfunctie bepaald door creatinineklaring ≥ 40 ml/min gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking.
- Afwezigheid van een voorgeschiedenis van onomkeerbare leverziekte zoals cirrose of veno-occlusieve ziekte (VOD) die niet op therapie heeft gereageerd
- Totaal bilirubine en/of transaminasen (ASAT en/of ALAT) die ≤2,5 boven de institutionele bovengrens van normaal zijn die niet kan worden toegeschreven aan acute GVHD door biopsie
- Niet-zwangere vrouwen of mannen en vrouwen die zwangerschap of het verwekken van een kind willen vermijden, zoals blijkt uit een negatieve zwangerschapstest (vrouwen), niet zwanger kunnen worden (voorgeschiedenis van hysterectomie, ovariëctomie, amenorroe gedurende 12 maanden) of die ermee instemmen een barrière- of chemische anticonceptie te gebruiken voor de duur van de studie.
- Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken
- In staat om toestemming te geven en te voldoen aan studiebezoeken en procedures
Uitsluitingscriteria:
- Primaire ziekte niet in volledige remissie, actieve behandeling vereist of behandeling nodig voor recidiverende ziekte
- Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die blijken uit hemodynamische instabiliteit, nieuwe radiologische bevindingen, nieuwe tekenen of symptomen of aanhoudend positieve bloedkweken zoals vastgesteld door de onderzoeker.
- Geschiedenis van virale infectie met HIV
- Voorgeschiedenis van infectie of blootstelling aan hepatitis B of C met een risico op reactivering van de infectie
- Geschiedenis van actieve of latente tuberculose-infectie die niet adequaat is behandeld
- Gebruik van een JAK-remmer of IL-6-antagonist voor therapie of profylaxe van acute GVHD. Voortzetting van calcineurineremmers bedoeld voor GVHD-profylaxe is toegestaan. Hervatting van de therapeutische dosering van calcineurineremmers die wordt afgebouwd, is ook toegestaan.
- Ernstige orgaandisfunctie die geen verband houdt met GVHD, waaronder cholestatische stoornissen of onopgeloste VOD (gedefinieerd als aanhoudende orgaandisfunctie en bilirubineverhoging die niet gerelateerd is aan GVHD > 2,5 de institutionele bovengrens van normaal), klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte (waaronder onstabiele angina, acuut myocardinfarct in 6 maanden na inschrijving, New York Heart Association, congestief hartfalen klasse III of IV, instorting van de bloedsomloop waarvoor vasopressor of inotrope ondersteuning vereist is, of aritmie waarvoor therapie vereist is) of klinisch significante luchtwegaandoening waarvoor mechanische beademing of 50% of meer aanvullende zuurstof vereist is. .
- Ontvangst van een levend verzwakt vaccin of de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de duur van het onderzoek
- Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 7 dagen na registratie (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is)
- Behandeling met een JAK-remmer of IL-6-antagonist na stamceltransplantatie. Behandeling met een JAK-remmer vóór transplantatie is toegestaan. Behandeling met een IL-6-antagonist vóór transplantatie is alleen toegestaan als de laatste dosis ten minste 4 weken vóór de transplantatie was.
- Bekende allergieën of gevoeligheden voor itacitinib of tocilizumab
- Zwanger, borstvoeding gevend of niet bereid of niet in staat om zwangerschap of het verwekken van een kind te vermijden. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat dierstudies hebben aangetoond dat tocilizumab de placenta passeert en de ontwikkeling van de foetus kan verstoren in dierstudies. Bovendien is itacitinib in dierstudies in verband gebracht met embryofoetale toxiciteit
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Itacitinib + Tocilizumab
Er zal een dosisde-escalatieontwerp worden gebruikt om de MTD van zowel itacitinib als tocilizumab te identificeren wanneer ze in combinatie worden gegeven. De volgende twee niveaus worden getest met ten minste 6 patiënten per dosis:
Itacitinib wordt dagelijks gegeven in cycli van 28 dagen, tocilizumab wordt elke 4 weken gegeven in cycli van 28 dagen. |
Itacitinib is een nieuwe, krachtige en selectieve remmer van de Janus Kinase (JAK)-familie van proteïnetyrosinekinasen (TYK's) met selectiviteit voor Janus Kinase 1 (JAK1). Itacitinib is een onderzoeksproduct. Itacitinib 200 mg per dag in lange cycli van 28 dagen
Andere namen:
Tocilizumab is een biologisch medicijn dat momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis (RA), volwassenen met reuzencelarteritis (GCA) en kinderen van twee jaar en ouder met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (PJIA) of systemische juveniele idiopathische artritis ( SJIA). Tocilizumab blokkeert het ontstekingseiwit interleukine 6 (IL-6). Dit verbetert gewrichtspijn en zwelling door artritis en andere symptomen veroorzaakt door ontstekingen. Tocilizumab 4 of 8 mg/kg cyclus 1 dag 1 elke 4 weken in cycli van 28 dagen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Dosis uitbreiding
Zodra de MTD is bepaald, worden nog eens 10 patiënten toegevoegd als uitbreidingscohort om het veiligheidsprofiel van de combinatie verder te definiëren en het responspercentage te schatten.
|
Itacitinib is een nieuwe, krachtige en selectieve remmer van de Janus Kinase (JAK)-familie van proteïnetyrosinekinasen (TYK's) met selectiviteit voor Janus Kinase 1 (JAK1). Itacitinib is een onderzoeksproduct. Itacitinib 200 mg per dag in lange cycli van 28 dagen
Andere namen:
Tocilizumab is een biologisch medicijn dat momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis (RA), volwassenen met reuzencelarteritis (GCA) en kinderen van twee jaar en ouder met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (PJIA) of systemische juveniele idiopathische artritis ( SJIA). Tocilizumab blokkeert het ontstekingseiwit interleukine 6 (IL-6). Dit verbetert gewrichtspijn en zwelling door artritis en andere symptomen veroorzaakt door ontstekingen. Tocilizumab 4 of 8 mg/kg cyclus 1 dag 1 elke 4 weken in cycli van 28 dagen
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
MTD van Tocilizumab IV-infusie indien gegeven met Itacitinib
Tijdsspanne: 28 - 35 dagen na het einde van de behandeling (EOT) of de datum van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
|
Maximum getolereerde dosis (MTD) is de hoogste dosis van een geneesmiddel of behandeling die geen onaanvaardbare bijwerkingen veroorzaakt.
|
28 - 35 dagen na het einde van de behandeling (EOT) of de datum van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
|
|
Toegangsveiligheid en tolerantie
Tijdsspanne: Einde van cyclus 1 (ongeveer 28 dagen)
|
De veiligheid en verdraagbaarheid van de onderzoeksbehandeling wordt gemeten aan de hand van de frequentie en ernst van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen.
|
Einde van cyclus 1 (ongeveer 28 dagen)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Einde van cyclus 1 (ongeveer 28 dagen)
|
Het percentage patiënten bij wie de kanker krimpt of verdwijnt na behandeling (combinatie van itacitinib en tocilizumab voor de behandeling van SR-aGVHD), dit omvat patiënten met complete respons (CR), zeer goede partiële respons (VGPR) en partiële respons (PR) .
Dit percentage wordt geschat na 28 dagen behandeling.
|
Einde van cyclus 1 (ongeveer 28 dagen)
|
|
Tijd tot reactie
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
|
Tijd tot respons zoals gedefinieerd in de CIBMTR Acute Graft-versus-Host Disease (GVHD) Workshop van mei 2009 als de tijd die nodig is voor het verdwijnen van GVHD-symptomen.
De responsevaluatie zal relatief zijn ten opzichte van de beoordeling op dag 1.
|
Tot 36 maanden
|
|
Duur van de reactie
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
|
De duur van de respons wordt gedefinieerd als het interval van dag 28 tot progressie, zoals beschreven in de workshop Acute Graft-versus-Host Disease (GVHD) van het Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) van mei 2009
|
Tot 36 maanden
|
|
Incidentie van terugval van de ziekte
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
|
Het optreden van de terugkeer van een ziekte.
|
Tot 36 maanden
|
|
Incidentie van infecties
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
|
Het optreden van infecties, waaronder virale reactivering, bacteriële infecties en schimmelinfecties tijdens de studiebehandeling
|
Tot 36 maanden
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
|
Progressievrije overleving (PFS) (tijd in leven zonder GVHD) kansen zullen worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode, en, indien aanwezig, mediaan met 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) zal ook worden gerapporteerd
|
Tot 36 maanden
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
|
De tijdsduur vanaf het begin van de behandeling dat proefpersonen met de ziekte nog in leven zijn.
|
Tot 36 maanden
|
|
Percentage patiënten dat stopt met steroïden
Tijdsspanne: 6-12 maanden
|
Het percentage patiënten dat met succes stopt met het gebruik van steroïden 6 maanden en 12 maanden na aanvang van de behandeling
|
6-12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Markus Mapara, MD, Columbia University
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- AAAR8757
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .