Itacitinib y tocilizumab para la enfermedad aguda de injerto contra huésped refractaria a esteroides (GVHD)

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres adultos mayores de 18 años
• Receptores de su primer trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de cualquier fuente de donante (incluida la médula ósea, la sangre periférica movilizada, la sangre del cordón umbilical) y el antígeno leucocitario humano (HLA) compatible (incluye pariente compatible, no emparentado compatible, no emparentado no emparentado y haploidéntico)
• Receptores de alotrasplante de células madre después de cualquier intensidad de régimen de acondicionamiento y aquellos que han recibido cualquier régimen de profilaxis de GVHD, a menos que incluyera tocilizumab y/o itacitinib
• EICH aguda refractaria a esteroides (SR-aGVHD) que ha sido diagnosticada clínicamente según los criterios MAGIC y/o confirmada patológicamente. Las biopsias deben intentarse siempre que sea posible según el criterio del investigador, pero no es necesario siempre que se hayan descartado adecuadamente diagnósticos alternativos como infección o efectos secundarios de la medicación. SR-aGVHD se define como GVHD aguda que no ha mostrado una respuesta después del tratamiento durante al menos 7 días con una dosis de corticosteroides de 2 mg/kg de metilprednisolona o equivalente de prednisona. SR-aGVHD también se define como GVHD que se intensifica cuando los esteroides se reducen gradualmente, lo que impide una reducción adicional.
• Función renal adecuada determinada por un aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min medido o calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Ausencia de antecedentes de enfermedad hepática irreversible como cirrosis o enfermedad venooclusiva (EVO) que no haya respondido a la terapia
• Bilirrubina total y/o transaminasas (AST y/o ALT) que están ≤2.5 por encima del límite superior normal institucional que no es atribuible a la EICH aguda por biopsia
• Mujeres no embarazadas u hombres y mujeres que deseen evitar el embarazo o engendrar un hijo como lo demuestra una prueba de embarazo negativa (mujeres), potencial no fértil (antecedentes de histerectomía, ooforectomía, amenorrea durante 12 meses) o aceptan usar anticonceptivos de barrera o químicos durante la duración del estudio.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Capaz de dar su consentimiento y cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio

Criterio de exclusión:

• Enfermedad primaria que no está en remisión completa, que requiere tratamiento activo o que ha requerido tratamiento para la enfermedad recidivante
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas que se evidencien por inestabilidad hemodinámica, nuevos hallazgos radiológicos, nuevos signos o síntomas, o hemocultivos persistentemente positivos según lo determine el investigador.
• Antecedentes de infección viral por VIH
• Antecedentes de infección o exposición a hepatitis B o C con riesgo de reactivación de la infección
• Antecedentes de infección tuberculosa activa o latente que no ha sido tratada adecuadamente
• Uso de cualquier inhibidor de JAK o antagonista de IL-6 para la terapia o profilaxis de la EICH aguda. Se permite la continuación de los inhibidores de la calcineurina destinados a la profilaxis de la GVHD. También se permite la reanudación de la dosis terapéutica de inhibidores de la calcineurina que se está reduciendo.
• Disfunción orgánica grave no relacionada con la EICH que incluye trastornos colestásicos o EVO no resuelta (definida como disfunción orgánica en curso y elevación de la bilirrubina no relacionada con la EICH > 2,5 del límite superior normal institucional), enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada (incluida angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de 6 meses de inscripción, New York Heart Association, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, colapso circulatorio que requiere soporte vasopresor o inotrópico, o arritmia que requiere terapia) o enfermedad respiratoria clínicamente significativa que requiere soporte de ventilación mecánica u oxígeno suplementario al 50% o más. .
• Recepción de vacuna viva atenuada o necesidad de dicha vacuna durante la duración del estudio.
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de los 7 días posteriores a la inscripción (o 5 vidas medias, lo que sea mayor)
• Tratamiento con cualquier inhibidor de JAK o antagonista de IL-6 después del trasplante de células madre. Se permite el tratamiento con un inhibidor de JAK antes del trasplante. El tratamiento con antagonista de IL-6 antes del trasplante solo se permite si la última dosis fue al menos 4 semanas antes del trasplante.
• Alergias conocidas o sensibilidades a itacitinib o tocilizumab
• Embarazada, amamantando, o no quiere o no puede evitar el embarazo o engendrar un hijo. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio ya que los estudios en animales han demostrado que tocilizumab atraviesa la placenta y puede interferir con el desarrollo fetal en estudios con animales. Además, itacitinib se ha asociado con toxicidad embriofetal en estudios con animales.