Itacitinib og Tocilizumab for steroid refraktær akutt graft versus vertssykdom (GVHD)

Inklusjonskriterier:

• Voksne menn og kvinner som er minst 18 år
• Mottakere av deres første allogene hematopoietiske stamcelletransplantasjon fra en hvilken som helst donorkilde (inkludert benmarg, mobilisert perifert blod, navlestrengsblod) og humant leukocyttantigen (HLA)-match (inkluderer matchet relatert, matchet urelatert, mismatchet urelatert og haploidentisk)
• Mottakere av allogen stamcelletransplantasjon etter en hvilken som helst kondisjoneringsregimeintensitet og de som har mottatt et GVHD-profylakseregime, med mindre det inkluderte tocilizumab og/eller itacitinib
• Steroid refraktær akutt GVHD (SR-aGVHD) som er klinisk diagnostisert i henhold til MAGIC-kriteriene og/eller patologisk bekreftet. Biopsier bør forsøkes når det er mulig i henhold til etterforskerens skjønn, men det er ikke nødvendig så lenge alternative diagnoser som infeksjon eller medisinbivirkninger er tilstrekkelig utelukket. SR-aGVHD er definert som akutt GVHD som ikke har vist en respons etter behandling i minst 7 dager med en kortikosteroiddose på 2 mg/kg metylprednisolon eller prednisonekvivalent. SR-aGVHD er også definert som GVHD som blusser opp når steroider trappes ned og forbyr ytterligere nedtrapping.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon bestemt av kreatininclearance ≥ 40 ml/min målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.
• Fravær av historie med irreversibel leversykdom som skrumplever eller veno-okklusiv sykdom (VOD) som ikke har respondert på behandlingen
• Total bilirubin og/eller transaminaser (AST og/eller ALAT) som er ≤2,5 over institusjonell øvre normalgrense som ikke kan tilskrives akutt GVHD ved biopsi
• Ikke-gravide kvinner eller menn og kvinner som er villige til å unngå graviditet eller å bli far til et barn som bevist av negativ graviditetstest (kvinner), ikke-fertil potensial (historie med hysterektomi, ooforektomi, amenoré i 12 måneder) eller godtar å bruke barriere eller kjemisk prevensjon for varigheten av studiet.
• Evne til å svelge orale medisiner
• Kunne gi samtykke og følge studiebesøk og prosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Primærsykdom som ikke er i fullstendig remisjon, krever aktiv behandling, eller har behov for behandling for residiverende sykdom
• Ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som er bevist ved hemodynamisk ustabilitet, nye radiologiske funn, nye tegn eller symptomer, eller vedvarende positive blodkulturer som bestemt av etterforskeren.
• Historie om virusinfeksjon med HIV
• Anamnese med infeksjon eller eksponering for hepatitt B eller C med risiko for reaktivering av infeksjon
• Anamnese med aktiv eller latent tuberkuloseinfeksjon som ikke har blitt tilstrekkelig behandlet
• Bruk av JAK-hemmere eller IL-6-antagonister for terapi eller profylakse av akutt GVHD. Fortsettelse av kalsineurinhemmere beregnet på GVHD-profylakse er tillatt. Gjenopptagelse av terapeutisk dosering av kalsineurinhemmere som trappes ned er også tillatt.
• Alvorlig organdysfunksjon som ikke er relatert til GVHD som inkluderer kolestatiske lidelser eller uløst VOD (definert som pågående organdysfunksjon og bilirubinøkning som ikke er relatert til GVHD > 2,5 den institusjonelle øvre normalgrensen), klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom (inkludert ustabil angina, akutt innen hjerteinfarkt 6 måneder med påmelding, New York Heart Association, kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV, sirkulasjonskollaps som krever vasopressor eller inotropisk støtte, eller arytmi som krever terapi) eller klinisk signifikant luftveissykdom som krever mekanisk ventilasjonsstøtte eller 50 % eller mer ekstra oksygen. .
• Mottak av levende svekket vaksine eller behov for en slik vaksine i løpet av studiens varighet
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel innen 7 dager etter registrering (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er størst)
• Behandling med enhver JAK-hemmer eller IL-6-antagonist etter stamcelletransplantasjon. Behandling med JAK-hemmer før transplantasjon er tillatt. Behandling med IL-6-antagonist før transplantasjon er kun tillatt dersom siste dose var minst 4 uker før transplantasjon.
• Kjente allergier eller følsomhet overfor itacitinib eller tocilizumab
• Gravid, ammende eller uvillig eller ute av stand til å unngå graviditet eller å bli far til et barn. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien da dyrestudier har vist at tocilizumab krysser placenta og kan forstyrre fosterutviklingen i dyrestudier. Videre har itacitinib blitt assosiert med embryo-føtal toksisitet i dyrestudier