Itacitinib und Tocilizumab bei steroidrefraktärer akuter Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Männer und Frauen, die mindestens 18 Jahre alt sind
• Empfänger ihrer ersten allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation aus einer beliebigen Spenderquelle (einschließlich Knochenmark, mobilisiertes peripheres Blut, Nabelschnurblut) und humanem Leukozytenantigen (HLA)-Match (einschließlich übereinstimmender verwandter, übereinstimmender nicht verwandter, nicht übereinstimmender nicht verwandter und haploidentischer)
• Empfänger einer allogenen Stammzelltransplantation nach einer beliebigen Intensität des Konditionierungsschemas und diejenigen, die ein GVHD-Prophylaxeschema erhalten haben, es sei denn, es enthielt Tocilizumab und/oder Itacitinib
• Steroidrefraktäre akute GVHD (SR-aGVHD), die gemäß den MAGIC-Kriterien klinisch diagnostiziert und/oder pathologisch bestätigt wurde. Biopsien sollten nach Möglichkeit nach Ermessen des Untersuchers versucht werden, sind aber nicht erforderlich, solange alternative Diagnosen wie Infektionen oder Nebenwirkungen von Medikamenten ausreichend ausgeschlossen wurden. SR-aGVHD ist definiert als akute GVHD, die nach einer mindestens 7-tägigen Behandlung mit einer Kortikosteroid-Dosis von 2 mg/kg Methylprednisolon oder Prednison-Äquivalent nicht anspricht. SR-aGVHD wird auch als GVHD definiert, die aufflackert, wenn Steroide ausgeschlichen werden, was ein weiteres Ausschleichen verhindert.
• Angemessene Nierenfunktion, bestimmt durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, gemessen oder berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung.
• Keine irreversible Lebererkrankung in der Anamnese wie Zirrhose oder venöse Verschlusskrankheit (VOD), die nicht auf die Therapie angesprochen hat
• Gesamtbilirubin und/oder Transaminasen (AST und/oder ALT), die ≤ 2,5 über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts liegen und nicht auf eine akute GVHD durch Biopsie zurückzuführen sind
• Nicht schwangere Frauen oder Männer und Frauen, die bereit sind, eine Schwangerschaft zu vermeiden oder ein Kind zu zeugen, was durch einen negativen Schwangerschaftstest (Frauen), nicht gebärfähiges Potenzial (Hysterektomie, Oophorektomie, Amenorrhoe in der Vorgeschichte für 12 Monate) belegt ist oder sich bereit erklärt, Barriere- oder chemische Verhütungsmittel zu verwenden für die Dauer des Studiums.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Kann seine Einwilligung geben und Studienbesuche und Verfahren einhalten

Ausschlusskriterien:

• Primärerkrankung, die nicht in vollständiger Remission ist, eine aktive Behandlung erfordert oder eine Behandlung für eine rezidivierende Erkrankung erfordert hat
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die durch hämodynamische Instabilität, neue radiologische Befunde, neue Anzeichen oder Symptome oder anhaltend positive Blutkulturen, wie vom Prüfarzt festgestellt, nachgewiesen werden.
• Vorgeschichte einer Virusinfektion mit HIV
• Vorgeschichte einer Infektion oder Exposition gegenüber Hepatitis B oder C mit dem Risiko einer Reaktivierung der Infektion
• Geschichte einer aktiven oder latenten Tuberkulose-Infektion, die nicht angemessen behandelt wurde
• Verwendung eines beliebigen JAK-Inhibitors oder IL-6-Antagonisten zur Therapie oder Prophylaxe einer akuten GVHD. Die Fortführung von Calcineurin-Inhibitoren zur GVHD-Prophylaxe ist erlaubt. Auch die Wiederaufnahme einer ausschleichenden therapeutischen Gabe von Calcineurin-Inhibitoren ist erlaubt.
• Schwere Organfunktionsstörung ohne Zusammenhang mit GVHD, einschließlich cholestatischer Störungen oder ungelöster VOD (definiert als anhaltende Organfunktionsstörung und Bilirubinerhöhung ohne Zusammenhang mit GVHD > 2,5 der institutionellen Obergrenze des Normalwerts), klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankung (einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt). 6 Monate nach Einschreibung, New York Heart Association, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, Kreislaufkollaps, der Vasopressoren oder inotrope Unterstützung erfordert, oder Arrhythmie, die eine Therapie erfordert) oder klinisch signifikante Atemwegserkrankung, die eine mechanische Beatmung oder 50 % oder mehr zusätzlichen Sauerstoff erfordert. .
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs oder die Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Dauer der Studie
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert größer ist)
• Behandlung mit einem beliebigen JAK-Inhibitor oder IL-6-Antagonisten nach einer Stammzelltransplantation. Die Behandlung mit einem JAK-Inhibitor vor der Transplantation ist erlaubt. Die Behandlung mit IL-6-Antagonisten vor der Transplantation ist nur zulässig, wenn die letzte Dosis mindestens 4 Wochen vor der Transplantation erfolgte.
• Bekannte Allergien oder Überempfindlichkeiten gegenüber Itacitinib oder Tocilizumab
• Schwanger, stillend oder nicht willens oder nicht in der Lage, eine Schwangerschaft oder die Zeugung eines Kindes zu vermeiden. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Tierstudien gezeigt haben, dass Tocilizumab die Plazenta passiert und in Tierstudien die fötale Entwicklung beeinträchtigen kann. Darüber hinaus wurde Itacitinib in Tierstudien mit embryofetaler Toxizität in Verbindung gebracht