Itacitinib et tocilizumab pour la réaction aiguë du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes (GVHD)

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes adultes âgés d'au moins 18 ans
• Receveurs de leur première allogreffe de cellules souches hématopoïétiques provenant de n'importe quelle source de donneur (y compris la moelle osseuse, le sang périphérique mobilisé, le sang de cordon) et la correspondance de l'antigène leucocytaire humain (HLA) (comprend les appariés apparentés, appariés non apparentés, non appariés non apparentés et haploidentiques)
• Les receveurs d'une allogreffe de cellules souches après toute intensité de régime de conditionnement et ceux qui ont reçu un régime de prophylaxie contre la GVHD, à moins qu'il n'inclue le tocilizumab et/ou l'itacitinib
• GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes (SR-aGVHD) qui a été diagnostiquée cliniquement selon les critères MAGIC et/ou confirmée pathologiquement. Les biopsies doivent être tentées dans la mesure du possible, à la discrétion de l'investigateur, mais elles ne sont pas nécessaires tant que des diagnostics alternatifs tels qu'une infection ou des effets secondaires des médicaments ont été correctement exclus. La SR-aGVHD est définie comme une GVHD aiguë qui n'a pas présenté de réponse après un traitement d'au moins 7 jours avec une dose de corticostéroïde de 2 mg/kg de méthylprednisolone ou d'équivalent prednisone. SR-aGVHD est également défini comme GVHD qui s'embrase lorsque les stéroïdes sont effilés, interdisant une réduction supplémentaire.
• Fonction rénale adéquate déterminée par une clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft-Gault.
• Absence d'antécédents de maladie hépatique irréversible telle que la cirrhose ou la maladie veino-occlusive (MVO) qui n'a pas répondu au traitement
• Bilirubine totale et/ou transaminases (AST et/ou ALT) qui sont ≤ 2,5 au-dessus de la limite supérieure institutionnelle de la normale qui n'est pas attribuable à la GVHD aiguë par biopsie
• Femmes ou hommes et femmes non enceintes désireux d'éviter une grossesse ou d'engendrer un enfant, comme en témoigne un test de grossesse négatif (femmes), un potentiel de non-procréation (antécédents d'hystérectomie, d'ovariectomie, d'aménorrhée pendant 12 mois) ou acceptent d'utiliser une barrière ou une contraception chimique pour la durée de l'étude.
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Capable de donner son consentement et de se conformer aux visites d'étude et aux procédures

Critère d'exclusion:

• Maladie primaire non en rémission complète, nécessitant un traitement actif ou ayant nécessité un traitement pour une maladie récidivante
• Infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées qui se manifestent par une instabilité hémodynamique, de nouvelles découvertes radiologiques, de nouveaux signes ou symptômes ou des hémocultures positives persistantes déterminées par l'investigateur.
• Antécédents d'infection virale par le VIH
• Antécédents d'infection ou d'exposition à l'hépatite B ou C avec risque de réactivation de l'infection
• Antécédents d'infection tuberculeuse active ou latente qui n'a pas été traitée de manière adéquate
• Utilisation de tout inhibiteur de JAK ou antagoniste de l'IL-6 pour le traitement ou la prophylaxie de la GVHD aiguë. La poursuite des inhibiteurs de la calcineurine destinés à la prophylaxie de la GVHD est autorisée. La reprise du dosage thérapeutique des inhibiteurs de la calcineurine en cours de diminution est également autorisée.
• Dysfonctionnement organique grave non lié à la GVHD qui comprend des troubles cholestatiques ou une MVO non résolue (défini comme un dysfonctionnement organique continu et une élévation de la bilirubine non liée à la GVHD > 2,5 la limite supérieure de la normale institutionnelle), une maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée (y compris l'angor instable, l'infarctus aigu du myocarde dans 6 mois d'inscription, New York Heart Association, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, collapsus circulatoire nécessitant un vasopresseur ou un support inotrope, ou une arythmie nécessitant un traitement) ou une maladie respiratoire cliniquement significative nécessitant une ventilation mécanique ou 50 % ou plus d'oxygène supplémentaire. .
• Réception d'un vaccin vivant atténué ou besoin d'un tel vaccin pendant la durée de l'étude
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 7 jours suivant l'inscription (ou 5 demi-vies, selon la plus élevée)
• Traitement avec tout inhibiteur de JAK ou antagoniste de l'IL-6 après une greffe de cellules souches. Le traitement avec un inhibiteur de JAK avant la greffe est autorisé. Le traitement avec un antagoniste de l'IL-6 avant la greffe n'est autorisé que si la dernière dose remonte à au moins 4 semaines avant la greffe.
• Allergies ou sensibilités connues à l'itacitinib ou au tocilizumab
• Enceinte, allaitante, ou refusant ou incapable d'éviter une grossesse ou de concevoir un enfant. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les études animales ont montré que le tocilizumab traverse le placenta et peut interférer avec le développement fœtal dans les études animales. De plus, l'itacitinib a été associé à une toxicité embryo-fœtale dans des études animales