Itacitinib i Tocilizumab w leczeniu opornej na sterydy ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD)

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli mężczyźni i kobiety, którzy ukończyli 18 lat
• Biorcy pierwszego allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych od dowolnego źródła (w tym szpiku kostnego, mobilizowanej krwi obwodowej, krwi pępowinowej) i zgodnego antygenu ludzkich leukocytów (HLA) (w tym dopasowanego spokrewnionego, dopasowanego niespokrewnionego, niedopasowanego niespokrewnionego i haploidentycznego)
• Biorcy allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych po każdym intensywnym schemacie kondycjonującym oraz ci, którzy otrzymali dowolny schemat profilaktyki GVHD, chyba że obejmował on tocilizumab i/lub itacitinib
• Ostra GVHD oporna na steroidy (SR-aGVHD), która została klinicznie zdiagnozowana zgodnie z kryteriami MAGIC i/lub potwierdzona patologicznie. Próby biopsji należy podejmować zawsze, gdy jest to możliwe, według uznania badacza, ale nie jest to wymagane, o ile odpowiednio wykluczono alternatywne rozpoznania, takie jak infekcja lub działania niepożądane leków. SR-aGVHD definiuje się jako ostrą GVHD, która nie wykazuje odpowiedzi po leczeniu przez co najmniej 7 dni kortykosteroidem w dawce 2 mg/kg metyloprednizolonu lub ekwiwalentu prednizonu. SR-aGVHD jest również definiowany jako GVHD, który pojawia się, gdy sterydy są zwężane, uniemożliwiając dalsze zwężanie.
• Właściwa czynność nerek określona na podstawie klirensu kreatyniny ≥ 40 ml/min mierzonego lub obliczanego za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
• Brak historii nieodwracalnej choroby wątroby, takiej jak marskość lub choroba zarostowa żył (VOD), która nie odpowiedziała na leczenie
• Stężenie bilirubiny całkowitej i/lub aminotransferaz (AST i/lub ALT) o ≤2,5 powyżej górnej granicy normy obowiązującej w danej instytucji, której biopsja nie przypisuje ostrej GVHD
• Kobiety niebędące w ciąży lub mężczyźni i kobiety, którzy chcą uniknąć ciąży lub spłodzenia dziecka na podstawie negatywnego testu ciążowego (kobiety), nie mogą zajść w ciążę (histerektomia, wycięcie jajników, brak miesiączki w wywiadzie od 12 miesięcy) lub zgadzają się na stosowanie antykoncepcji mechanicznej lub chemicznej na czas trwania studiów.
• Zdolność do połykania leków doustnych
• Potrafi wyrazić zgodę i zastosować się do wizyt studyjnych i procedur

Kryteria wyłączenia:

• Choroba pierwotna bez całkowitej remisji, wymagająca aktywnego leczenia lub wymagająca leczenia z powodu nawrotu choroby
• Niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, o których świadczy niestabilność hemodynamiczna, nowe wyniki badań radiologicznych, nowe oznaki lub objawy lub utrzymujące się dodatnie posiewy krwi, określone przez badacza.
• Historia infekcji wirusowej wirusem HIV
• Historia zakażenia lub narażenia na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C z ryzykiem reaktywacji zakażenia
• Historia czynnej lub utajonej gruźlicy, która nie była odpowiednio leczona
• Zastosowanie dowolnego inhibitora JAK lub antagonistów IL-6 do terapii lub profilaktyki ostrej GVHD. Dopuszcza się kontynuację stosowania inhibitorów kalcyneuryny przeznaczonych do profilaktyki GVHD. Dozwolone jest również wznowienie zmniejszanej dawki terapeutycznej inhibitorów kalcyneuryny.
• Ciężka dysfunkcja narządowa niezwiązana z GVHD, która obejmuje zaburzenia cholestatyczne lub nierozwiązaną VOD (określana jako utrzymująca się dysfunkcja narządowa i zwiększenie stężenia bilirubiny niezwiązane z GVHD > 2,5 górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce), klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca (w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia, New York Heart Association, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zapaść krążeniowa wymagająca wazopresora lub inotropowego wspomagania, arytmia wymagająca leczenia) lub klinicznie istotna choroba układu oddechowego, która wymaga wspomagania wentylacji mechanicznej lub suplementacji tlenu w stężeniu 50% lub większym. .
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki lub potrzeba takiej szczepionki w czasie trwania badania
• Leczenie jakimkolwiek innym środkiem badanym w ciągu 7 dni od włączenia (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
• Leczenie dowolnym inhibitorem JAK lub antagonistą IL-6 po przeszczepie komórek macierzystych. Dozwolone jest leczenie inhibitorem JAK przed przeszczepem. Leczenie antagonistą IL-6 przed przeszczepem jest dozwolone tylko wtedy, gdy ostatnia dawka została podana co najmniej 4 tygodnie przed przeszczepem.
• Znane alergie lub nadwrażliwość na itacitinib lub tocilizumab
• W ciąży, karmi piersią lub nie chce lub nie może uniknąć ciąży lub spłodzenia dziecka. Kobiety w ciąży są wyłączone z tego badania, ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że tocilizumab przenika przez łożysko i może wpływać na rozwój płodu. Ponadto w badaniach na zwierzętach wykazano, że itacytynib może mieć toksyczny wpływ na zarodek i płód