ABO-102:n geeninsiirtotutkimus potilailla, joilla on MPS IIIA -taudin keskivaihe ja pitkälle edennyt vaihe
sunnuntai 2. heinäkuuta 2023 päivittänyt: Ultragenyx Pharmaceutical Inc
Vaiheen I/II avoin, kerta-annos, geeninsiirtotutkimus scAAV9.U1a.hSGSH:sta (ABO-102) potilailla, joilla on MPS IIIA -taudin keski- ja pitkälle edennyt vaihe
Avoin scAAV9.U1a.hSGSH:n kliininen tutkimus
injektoidaan suonensisäisesti perifeerisen raajan laskimon kautta
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Lopetettu
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on avoin kerta-annoksen kliininen tutkimus. Kaikki osallistujat saavat 3 x 10^13 vg/kg ABO-102:ta kerran kuljetettuna perifeeriseen raajalaskimoon työnnetyn laskimokatetrin kautta. Kohdepopulaatioon kuuluu MPS IIIA -osallistujia, joiden DQ on alle 60 taudin keski- ja pitkälle edenneessä vaiheessa. Vastaava määrä MPS IIIA -osallistujia, joiden ikä vastaa 18 kuukauden ikää, otetaan mukaan varmistaakseen edustuksen taudin keski- ja pitkälle edenneistä vaiheista.
Tämän tutkimuksen julkaisi aiemmin Abeona Therapeutics, Inc, ja se siirrettiin Ultragenyxille elokuussa 2022.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
5
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
South Australia
-
North Adelaide, South Australia, Australia, 5006
- Adelaide Women's and Children's Hospital
-
-
-
-
-
Santiago De Compostela, Espanja, 15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
-
-
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
2 vuotta - 18 vuotta (Lapsi, Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
MPS IIIA:n diagnoosi vahvistetaan seuraavilla menetelmillä:
- Ei havaittavissa olevaa tai merkittävästi vähentynyttä SGSH-entsyymiaktiivisuutta leukosyyttimäärityksellä ja
- Genominen DNA-analyysi, joka osoittaa homotsygoottisia tai heterotsygoottisia yhdistemutaatioita SGSH-geenissä
- Kognitiivisen kehityksen osamäärä (DQ) alle 60 (laskettu Bayley Scales of Infant and Toddler Development -asteella – kolmas painos)
- Täytyy olla kulkureittiä, mutta voi saada apua liikkumiseen
- Ikähaarukka 2-18 vuotta (ei sisällä)
Poissulkemiskriteerit:
- Päätutkijan määrittelemä kyvyttömyys osallistua kliiniseen arviointiin
- Kahden nonsense- tai nollavariantin tunnistaminen SGSH-geenin geneettisessä testauksessa
- Ainakin yksi S298P-mutaatio SGSH-geenissä
- Sillä on näyttöä MPS IIIA:n heikennetystä fenotyypistä
- Samanaikainen sairaus, joka estää lannepunktion tai anestesia-aineiden käytön
- Aktiivinen virusinfektio kliinisten havaintojen perusteella
- Samanaikainen sairaus tai kroonisen lääkehoidon tarve, joka PI:n näkemyksen mukaan aiheuttaa tarpeettomia riskejä geeninsiirrolle tai estää lasta osallistumasta protokollan arviointeihin ja seurantaan
- Osallistujat, joiden kokonaisanti-AAV9-vasta-ainetiitterit ovat suurempia tai yhtä suuria kuin 1:100 ELISA-sitoutumisimmunomäärityksellä määritettynä
- Osallistujat, joilla on positiivinen vaste ELISPOT:lle T-soluvasteille AAV9:lle
- Serologia, joka vastaa HIV-altistumista, tai serologia, joka vastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota
- Verenvuotohäiriö tai mikä tahansa muu lääketieteellinen tila tai olosuhde, jossa lannepunktio (CSF:n keräämistä varten) on vasta-aiheinen paikallisen laitospolitiikan mukaisesti
- Näkö- tai kuulovamma, joka estää yhteistyön hermoston kehitystestien kanssa
- Kaikki esineet (housunkannattimet jne.), jotka estävät osallistujan mahdollisuudesta tehdä magneettikuvaus paikallisten instituutioiden mukaisesti
- Mikä tahansa muu tilanne, joka estää osallistujaa suorittamasta tässä tutkimuksessa vaadittuja toimenpiteitä
- Osallistujat, joilla on kardiomyopatia tai merkittäviä synnynnäisiä sydämen poikkeavuuksia
- Merkittävän ei-MPS IlIA:an liittyvän keskushermoston vajaatoiminnan tai käyttäytymishäiriön esiintyminen, jotka häiritsisivät tutkimuksen tieteellistä tarkkuutta tai tulosten tulkintaa
- Epänormaalit laboratorioarvot Grad 2 tai korkeampi CTCAE v4.03:n määritelmän mukaan GGT:lle, kokonaisbilirubiinille (paitsi potilaille, joilla on diagnosoitu Gilbertin oireyhtymä), kreatiniinille, hemoglobiinille, valkosolujen määrälle, verihiutaleiden määrälle, PT:lle ja aPTT:lle
- Naispuolinen osallistuja, joka on raskaana tai osoittaa positiivisen virtsa- tai beeta-hCG-tuloksen seulontaarvioinnissa (tarvittaessa)
- Kaikki rokotukset heikennetyillä virusrokotteilla alle 30 päivää ennen suunniteltua hoitopäivää (ja prednisolonin käyttöä)
- Aikaisempi hoito hematopoieettisella kantasolusiirrolla
- Aiempi osallistuminen geeni-/soluterapiaan tai ERT-kliiniseen tutkimukseen
- Osallistujat, joiden odotetaan joutuvan anestesiaan 6 kuukauden kuluessa lääkkeen antamisesta
- Dysfagia, joka esiintyy asteessa 3 tai sitä korkeammalla, kuten CTCAE v4.03:ssa on määritelty
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: ABO-102
Annos 3x10^13 vg/kg
|
Kerta-annos ABO-102:ta (scAAV9.U1a.hSGSH)
annetaan suonensisäisenä injektiona ääreisraajan laskimon kautta annoksena 3 x 10^13 vg/kg
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien äkillisten haittatapahtumien (TEAE) ilmaantuvuus, tyyppi ja vakavuus aikajaksoittain
Aikaikkuna: Ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta < 30 päivään annoksen jälkeen, päivät 30, 60, 90, 180 ja kuukausi 12
|
Haittatapahtuma (AE) on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma tai tahaton muutos tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisen jälkeen, mukaan lukien väliaikainen sairaus, joka ilmenee kliinisen tutkimuksen aikana hoidon aloittamisen jälkeen, riippumatta siitä katsotaanko sen liittyvän hoitoon. tai ei.
TEAE ovat niitä, jotka tapahtuivat tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen.
Tähän liittyvät haittatapahtumat luokiteltiin mahdollisiksi, todennäköisiksi tai ehdottomasti.
|
Ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta < 30 päivään annoksen jälkeen, päivät 30, 60, 90, 180 ja kuukausi 12
|
|
Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus, tyyppi ja vakavuus aikajaksoittain
Aikaikkuna: Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta päiviin 60, 90, 180 ja päivään 454 (> 12 kuukautta)
|
SAE määritellään mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella:
Suhde tutkimuslääkkeeseen määriteltiin epäyhtenäiseksi, epätodennäköiseksi, mahdolliseksi, todennäköiseksi tai ehdottomasti. |
Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta päiviin 60, 90, 180 ja päivään 454 (> 12 kuukautta)
|
|
Muutos lähtötasosta (BL) maksan ja pernan normaalin tilavuuden moninkertaisissa tilavuuksissa hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, 180, kuukausi 12
|
Magneettiresonanssikuvauksella (MRI) mitattuna. Normaalin kerrannaisarvon perusarvo lasketaan käyttämällä maksan tilavuuden/pernan tilavuuden/pituuden ja painon perusarvoja.
|
Perustaso, päivä 30, 180, kuukausi 12
|
|
Muutos BL:stä aivo-selkäydinnesteen (CSF) heparaanisulfaattitasoissa hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Aivo-selkäydinnesteen heparaanisulfaattipitoisuuden muutos lähtötasosta hoidon jälkeen
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman heparaanisulfaatin muutos lähtötasosta hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
|
|
Virtsan glykosaminoglykaanien muutos lähtötasosta hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
|
|
Virtsan heparaanisulfaatin muutos lähtötasosta hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
|
|
Muutos CSF:n N-sulfoglukosamiinisulfohydrolaasin (SGSH) entsyymiaktiivisuustasoissa hoidon jälkeen lähtötasosta
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 30, päivä 180 ja kuukausi 12
|
Lähtötilanne, päivä 30, päivä 180 ja kuukausi 12
|
|
|
Muutos lähtötasosta heparaani-N-sulfataasissa (tyyppi A) hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
|
|
Muutos lähtötasosta plasman SGSH:ssa hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
|
|
Aivojen tilavuuden muutos lähtötilanteesta hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, 12 kuukautta
|
MRI:llä mitattuna
|
Perustaso, 12 kuukautta
|
|
Aivojen tilavuuden muutos lähtötilanteesta hoidon jälkeen: Aivokuoren keskimääräinen kokonaispaksuus
Aikaikkuna: Perustaso, 12 kuukautta
|
MRI:llä mitattuna
|
Perustaso, 12 kuukautta
|
|
Muutos lähtötilanteesta unimallissa mitattuna modifioitujen lasten nukkumistottumuskyselyn (CSHQ) alapisteiden kokonaismäärästä hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
CSHQ on hoitajan täyttämä, 35 kohdan kyselylomake, joka arvioi lasten yleisiin univaikeuksiin liittyvien käytösten esiintymistiheyttä.
Arvioidaan kahdeksan unen aluetta, mukaan lukien nukkumaanmenoresistenssi, unen alkamisviive, unen kesto, unen ahdistus, yöherätykset, parasomniat, unen hengityshäiriöt ja päiväunisuus, mikä tuottaa kahdeksan yksittäistä alialuepistettä ja CSHQ-alipistemäärän kokonaissumman.
CSHQ-kokonaispistemäärä lasketaan laskemalla yhteen kaikki 8 alapistettä, ja se vaihtelee välillä 36-108.
Korkeampi pistemäärä on osoitus häiriintyneestä unesta.
|
Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
|
Muutos lähtötasosta Pediatric Life Quality of Life Inventory (PedsQL™) -ytimen yleisen asteikon kokonaispistemäärässä
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
PedsQL on lyhyt mittari lasten terveyteen liittyvästä elämänlaadusta.
Tutkimuksessa käytettiin Peds QL Generic Core Scales -asteikkoja, jotka koostuivat 23 kohdasta, jotka soveltuvat terveille koulu- ja yhteisöpopulaatioille sekä lapsipotilaille, joilla on akuutteja ja kroonisia sairauksia.
Neljä asteikkoa sisältävät fyysisen toiminnan, emotionaalisen toiminnan, sosiaalisen toiminnan ja koulun toiminnan.
Kohteiden pisteet lasketaan yhteen ja lasketaan keskiarvo, jolloin saadaan kokonaispistemäärä, jossa korkeammat pisteet asteikolla 0–100 osoittavat parempaa terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQOL).
|
Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
|
Muutos lähtötasosta vanhempien elämänlaadussa, käyttämällä vanhemmuuden stressiindeksiä, 4. painos (PSI-4) Stressin kokonaisraakapisteet
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
Parenting Stress Index, 4. painos, arvioi stressin suuruutta ja tyyppiä vanhempi/lapsi-suhteessa.
Tutkimuksessa käytettiin lyhytmuotoista versiota, joka koostui 36 osasta, jotka on jaettu kolmeen osa-alueeseen: vanhempien ahdistus (PD), vanhemman ja lapsen epätoiminnallinen vuorovaikutus (P-CDI) ja vaikea lapsi (DC), jotka yhdessä muodostavat kokonaisuuden. Stressi raaka pisteet.
Stressin kokonaispistemäärät voivat vaihdella välillä 36–180, ja korkeammat raakapisteet osoittavat korkeampaa stressitasoa.
|
Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
|
Ruoansulatuskanavan oireiden muuttaminen lähtötasosta käyttämällä PedsQL™ Gastrointestinal (GI) -oireiden asteikon pistemäärää
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
PedsQL Gastrointestinal Symptoms Scale on PedsQL:n erityinen moduuli, joka mittaa maha-suolikanavan oireita potilailla, joilla on akuutteja ja kroonisia terveysongelmia, sekä terveissä kouluissa ja yhteisöissä.
Tutkimuksessa käytettiin Parent Report -versiota, joka koostui 58 kohdasta 10 ulottuvuudessa ja arvioi vanhempien käsityksiä lapsensa GI-spesifisistä oireista.
Kohdepisteet lasketaan yhteen ja lasketaan keskiarvo GI-oireiden asteikon pistemäärän saamiseksi, jossa korkeammat pisteet asteikolla 0-100 osoittavat parempaa GI-spesifistä elämänlaatua.
|
Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
|
Muutos lähtötasosta emotason globaalin impression (PGI) kokonaispistemäärässä
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
Parent Global Impression -asteikko arvioi potilaan terveyden kaikkia näkökohtia ja arvioi, onko kliininen tila parantunut tai heikentynyt vanhemman/hoitajan raportoimalla tavalla.
Tässä tutkimuksessa käytettiin modifioitua versiota, jonka oireet olivat merkityksellisiä tutkimuksen potilasjoukolle.
Yhdeksän oiretta arvioitiin kullakin käynnillä käyttämällä 7-pisteistä asteikkoa, jossa 3 = paljon parempi, 2 = parempi, 1 = hieman parempi, 0 = sama, -1 = hieman huonompi, -2 = huonompi ja -3 = paljon huonompi.
Yhdeksän oirepistemäärää lasketaan yhteen, jolloin saadaan SMM-pistemäärä, joka vaihtelee -27:stä 27:ään.
|
Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
|
Kliininen globaali impression paranemisasteikko päivänä 180 ja kuukaudella 12
Aikaikkuna: Päivä 180, kuukausi 12
|
Clinical Global Impression of Improvement -asteikko on lyhyt, erillinen arvio kliinikon näkemyksestä potilaan globaalista toiminnasta ennen tutkimuslääkityksen aloittamista ja sen jälkeen. Tarkoituksena on erityisesti tarkastella, onko potilas osoittanut paranemista vai ei.
Parantumisen arviointi pisteytettiin jokaisella käynnillä käyttämällä 7-pisteistä asteikkoa, jossa 0 = ei arvioitu, 1 = parantunut paljon, 2 = parantunut paljon, 3 = parantunut vähän, 4 = ei muutosta, 5 = vähän huonompi, 6 = paljon huonompi ja 7 = erittäin paljon huonompi.
|
Päivä 180, kuukausi 12
|
|
Muutos lähtötilanteesta vanhempien oireiden pisteytyskyselyssä
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
Parent Symptoms Score Questionnaire sisältää 29 oiretta, jotka osoittavat, oliko oiretta vai ei.
|
Lähtötilanne, päivä 180, kuukausi 12
|
|
Prosenttimuutos lähtötasosta kehon massaindeksissä hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on poikkeavuuksia normaalissa hereilläoloajan 45 minuutin elektroenkefalografiassa (EEG) lähtötilanteessa ja päivänä 180
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 180
|
NCS = ei kliinisesti merkitsevä CS = kliinisesti merkittävä
|
Perustaso, päivä 180
|
|
Muutos lähtötilanteesta plasman, syljen, ulosteen ja virtsan vektorieristysanalyysissä
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Adeno-assosioituneen Virus 9 (AAV9) -viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) havaitseminen plasmasta, syljestä, virtsasta ja ulosteista analysoitiin.
Protokollan mukaan tietoja ei kerätty virtsasta kuukauden 12 kohdalla.
|
Perustaso, päivä 30, päivä 180, kuukausi 12
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Medical Director, Ultragenyx Pharmaceutical Inc
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Fu H, Meadows AS, Pineda RJ, Kunkler KL, Truxal KV, McBride KL, Flanigan KM, McCarty DM. Differential Prevalence of Antibodies Against Adeno-Associated Virus in Healthy Children and Patients with Mucopolysaccharidosis III: Perspective for AAV-Mediated Gene Therapy. Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Dec;28(4):187-196. doi: 10.1089/humc.2017.109. Epub 2017 Oct 24.
- Fu H, Cataldi MP, Ware TA, Zaraspe K, Meadows AS, Murrey DA, McCarty DM. Functional correction of neurological and somatic disorders at later stages of disease in MPS IIIA mice by systemic scAAV9-hSGSH gene delivery. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016 Jun 8;3:16036. doi: 10.1038/mtm.2016.36. eCollection 2016.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Keskiviikko 18. syyskuuta 2019
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 10. maaliskuuta 2022
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 10. maaliskuuta 2022
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 11. syyskuuta 2019
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 11. syyskuuta 2019
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Perjantai 13. syyskuuta 2019
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 25. heinäkuuta 2023
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Sunnuntai 2. heinäkuuta 2023
Viimeksi vahvistettu
Lauantai 1. heinäkuuta 2023
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ABT-003
- UX111-CL201 (Muu tunniste: Ultragenyx Pharmaceutical Inc)
- 2018-000504-42 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .