PROMISE (Somatosensoristen mahdollisten mahdollisuuksien seuranta akuutin iskeemisen aivohalvauksen aikana) -tutkimus (PROMISE)

PROMISE (somatosensorisesti herätettyjen mahdollisuuksien seuranta akuutin iskeemisen aivohalvauksen aikana) on prospektiivinen, havainnollinen, yhden keskuksen somatosensoristen potentiaalien (SEP) monitorointi, jossa on sokkoutettu kliininen ja neuroimaging-arviointi potilaiden kohortille, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus ja jolle tehdään endovaskulaarinen MT (mekaaninen endovaskulaarinen MT) ). Tutkimus suoritetaan kliinisten rutiinikäytäntöjen mukaisesti ESO:n ja ASA:n ohjeiden mukaisesti (29). Kaikki potilaat tai heidän sijaisjäsenensä antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen kliinisten tietojensa käyttöön tutkimustarkoituksiin.

Tutkimus on suunniteltu vahvistamaan suuressa kohortissa diagnostinen hypoteesi, joka on testattu aiemmin akateemisessa pilottitutkimuksessa. Keksintö, joka on ratkaisu tiettyyn teknologiseen ongelmaan, uutuuteen, hyödyllisyyteen ja ei-ilmeisyyteen, on suojattu eurooppapatentilla. Pilottitutkimuksen perusti korkeakoulumme. Tämän varmistustutkimuksen tavoitteena on validoida N20-vasteen läsnäolo SEP-seurannassa ennen mekaanista trombektomiaa (MT) ja sen aikana ei-invasiivisena ja hyödyllisenä toiminnallisen palautumisen biomarkkerina MT:n jälkeen.

Potilaiden rekrytointikausi on alkanut helmikuussa 2018 ja on avoinna kesäkuuhun 2020 asti, koska projektin odotetaan päättyvän joulukuussa 2020. Tukikelpoiset potilaat ovat yli 18-vuotiaita, joiden pistemäärä on 2 tai vähemmän modifioidulla Rankin-asteikolla ja okkluusio anteriorisessa verenkierrossa (keskimäisen aivovaltimon M1- tai M2-segmentti ipsilateraalisella sisäisellä kaulavaltimon (ICA) kanssa tai ilman sitä) merkittävä ahtauma tai CT-angiografialla (CTA) tai angio-MRI:llä diagnosoitu tukos Tutkimuspaikka on sertifioitu kattava aivohalvauskeskus (CSC), joka hoitaa yli 500 akuuttia aivohalvauspotilasta ja suorittaa vuosittain yli 100 mekaanista aivohalvaustrombektomiaa ja jossa on koulutettuja neurointerventioterapeutteja. tekniikka.

228 potilaan otoksen on arvioitu olevan tarpeen SEP:n hyödyllisyyden osoittamiseksi. Heidät rekrytoidaan keskuksessamme akuuteista aivohalvauspotilaista, joille on tehty kiireellinen trombektomia. Potilaan tiedot rekisteröidään manuaalisesti paperille ja sähköisesti tilasto-ohjelmalla (SPSS).

Lääketieteellinen hoito ja mekaaninen trombektomian työnkulku. Alteplaasia annetaan suonensisäisesti 4,5 tunnin kuluessa kelvollisille potilaille mallialuksen tai tiputus- ja alusmallin jälkeen, kun DTN-tavoiteajan mediaani on alle 35 minuuttia. Tavoiteaika sairaalaan saapumisesta CSC:hen nivuspunktioon on 80 minuuttia tai vähemmän ja tutkimuksen lähtötilanteen neurokuvauksesta ensimmäiseen reperfuusioon on 90 minuuttia tai vähemmän. MT suoritetaan stentinnoutajalla tai veritulpan aspiraatiolla. Yleisanestesian tai tietoisen sedaation käyttö on jätetty neurointerventiohenkilökunnan harkinnan varaan, mutta tietoinen sedaatio on parempi kuin intubaatio (30,31). Verenpainetta ja elintoimintoja seurataan jatkuvasti toimenpiteen aikana. Potilaat otetaan akuutin aivohalvauksen osastoille (tai tarvittaessa teho-osastolle) ja hoidetaan Euroopan aivohalvausjärjestön ESO:n ohjeiden mukaisesti(32).

Kliiniset ja neuroimaging-arvioinnit Kaikilla osallistujilla on standardiarvioinnit demografisista ominaisuuksista, sairaushistoriasta, laboratorioarvoista ja aivohalvauksen vakavuudesta NIHSS-pisteiden avulla vastaanottohetkellä. Aikamittarit aivohalvauksen alkamisesta erilaisiin diagnostisiin ja hoitotoimenpiteisiin tallennetaan akuutin vaiheen aikana. Perushermokuvaus voi olla epäselvästi noncontrast head computer tomography (NCCT) plus CTA, moniparametrinen MR tai perfuusio CT (CTP), jos MR ei ole saatavilla. Potilaille, joiden verisuonten okkluusiotutkimus, joka vahvistaa kelvollisen tukkeuman, on tehty yli 4,5 tunnin kuluttua viimeisestä tutkimuksesta tai kun neurointerventioryhmä ei ole heti saatavilla sairaalassa, suositellaan moniparametrista MR- tai CTP-tutkimusta ennen endovaskulaarista hoitoa, vaikka hoitopäätös tehdään vasta ASPECTS-pisteiden kriteerit. Seuranta NCCT- tai MR-skannaukset tehdään 24 tunnin sisällä infarktin tilavuuden arvioimiseksi ja kallonsisäisen verenvuodon tai pahanlaatuisen turvotuksen poissulkemiseksi. CTA:ta, MRA:ta tai TCD:tä käytetään vahvistamaan jatkuva verisuonten revaskularisaatio 24 tunnin kuluttua.

CTP-protokolla suoritetaan 64 ilmaisimen skannerilla (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, USA), ja se sisältää CBF-, CBV-, MTT- ja TMax-perfuusiokartat. MR-protokolla suoritetaan 3 Tesla Siemens Magneton Veriolla, jossa on 32-kanavainen pääkela. MR-kuvat sisältävät aksiaalisen aivojen SWI/EPI-gradientilla palautetun kaiun (GRE), DWI:n, nesteen vaimennusinversion palautuskuvauksen (FLAIR), Angio MR TOF:n, dMRA:n (dynaaminen postkontrastinen MR-angiografia) ja perfuusiotutkimuksen, joka suoritetaan välittömästi dynaamisen tutkimuksen jälkeen. Kaikki kuvat anonymisoidaan ja tallennetaan DICOM-muodossa. Sokkoutuneet tutkijat kliinisen tuloksen ja SEP-seurannan suhteen ratkaisevat kaikki neuroimaging-tutkimukset. Kuvantamistutkijat suorittavat visuaalisen analyysin kvalitatiivisista muuttujista ja kvantitatiivisen analyysin jälkikäsitellyistä muuttujista: ensikierron permeabiliteetti ja perfuusiokartat. DWI- ja perfuusiosekvenssien jälkikäsittely tehdään Olea Sphere -alustalla. Lisäksi RAPID-ohjelmistoa (iSchemaView, Redwood City, CA) käytetään syntyvien perustilanteiden ja iskeemisten vaurioiden tilavuuden seurantaan MR-DWI- tai CTP-rCBF-kartoilla sekä ASPECTS-pisteiden automaattiseen arviointiin NCCT- ja DWI-MR-tutkimuksissa.

Toimenpidettä edeltäviä kuvantamismuuttujia ovat iskeemisen ytimen ja hypoperfusoidun kudoksen tilavuus ja sijainti lähtötilanteessa, hypoperfuusion vakavuus, tukkeumakohta ja kollateraalien aste ACG:n (arterial Collateral Grading Scale) mukaan, jos CTA tai käytetään ASITN/SIR Collateral Grading -luokitusta. Järjestelmän mittakaava, jos dMRA suoritetaan. Seurantakuvat sisältävät iskeemisen vaurion tilavuuden ja sijainnin, verenvuotomuutoksen ja valtimoiden tilan.

Testaus: SEP-seuranta Evokoituneiden potentiaalien tallennukset suorittaa intraoperatiivinen valvontajärjestelmä OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). SEP-tallennus aloitetaan ensiapupoliklinikalla tai angiopukussa ennen nivuspunktiota ja endovaskulaarista hoitoa ja jatkuva toimenpiteen aikana. Koska reperfuusion aikana saattaa esiintyä myös neurologisia vaurioita (33), SEP-tallenteita pidennetään, kunnes potilas poistuu angiografiahuoneesta ja siirretään akuutin aivohalvauksen yksikköön.

Molempia keskihermoja stimuloidaan ranteessa pintaliimaisten elektrodien avulla. Tutkijat käyttävät supramaksimaalista stimulaatiota, joka määritellään intensiteetiksi, joka aiheuttaa visuaalisesti havaittavissa olevan stimuloidun raajan liikkeen. Tutkijat käyttävät 0,2 ms:n kestoisia neliöaaltosähköpulsseja 5,7 Hz:n taajuudella. Tutkijat käyttivät 6,7 Hz:n taajuutta, jos sitä tarvitaan signaali-kohinasuhteen mukaan. SEP:t tallennetaan referenssitavalla C3' (oikea mediaanihermostimulaatio) ja C4' (vasen mediaanihermostimulaatio) asennoista ja referenssielektrodista Fpz- (kansainvälinen 10-20-järjestelmä) tai Cz'-elektrodeista (2 cm Cz:n takana). ). Tutkijat käyttävät neulaelektrodeja tajuissaan olevilla potilailla tai "korkkiruuvi"-elektrodeja potilailla, jotka ovat yleisanestesiassa trombektomiatoimenpiteen aikana (kuva 1). Signaali suodatettiin digitaalisesti (5-200 Hz:n kaistanpäästö) ja analysoitiin 80 ms:n aikaikkunan jälkeisen ärsykkeen sisällä. Kahdestakymmenestä sataan viiteenkymmeneen kokeesta laskettiin keskiarvo signaali-kohinasuhteesta riippuen.

Kohdesignaali on N20-vasteen läsnäolo ipsilateraalisesti aivohalvauskohtaan nähden. Toissijaisesti tutkijat mittaavat myös N20-vasteen amplitudin ja latenssin sekä ipsilateraalisesti että kontralateraalisesti aivohalvauskohtaan nähden. Tutkijat analysoivat SEP-jäljet ​​niiden tallennushetkellä. Myöhemmin toinen sokkoutunut tutkija analysoi ne myös kliinisen tuloksen ja SEP-seurannan suhteen.

Moottorin aiheuttamia potentiaalia ei voida suorittaa, koska potilaat ovat hereillä endovaskulaarisen toimenpiteen aikana nykyisen hoitostandardin mukaisesti

Ensisijainen tulos Ensisijainen tulos on toiminnallinen riippumattomuus 7 päivän kohdalla tai kotiuttaminen, joka määritellään modifioidulla Rankinin asteikolla pisteillä 0-2. Tällä varhaisella ja toteuttamiskelpoisemmalla tuloksella on erittäin korkea korrelaatio funktionaalisen riippuvuuden kanssa 90 päivän kohdalla (Davalos A et al. Lancet Neurol 2017). Paikalliset sertifioidut arvioijat, jotka eivät ole tietoisia SEP-seurantalöydöksistä, arvioivat kunkin potilaan ensisijaisen tulosmuuttujan strukturoidun haastattelun avulla.

Toissijaiset tulokset Toissijaiset kliiniset tulokset ovat ensisijainen tulos, joka arvioidaan 90 päivän kohdalla, vamman vaikeusaste 7 päivän ja 90 päivän kohdalla modifioidun Rankinin asteikon pistemäärien jakautumisen mukaan (siirtoanalyysi), vakava vamma (pistemäärä 5) ja kuolema. (pistemäärä 6) yhdistetään yhdeksi, huonoimmaksi kategoriaksi; varhainen dramaattinen vaste hoitoon (määritelty NIHSS-pisteiden laskuna 8 tai enemmän lähtötasosta tai NIHSS-pistemäärästä 0-2 24 tunnin kohdalla); ja neurologinen paraneminen 24 tunnin kohdalla, joka määritellään NIHSS-pisteiden laskuna 4 tai enemmän lähtötasosta).

Toissijaiset neurokuvantamismuuttujat määritetään infarktin tilavuudesta TT:llä tai MRI:llä 24 tunnin kohdalla; toimenpiteen jälkeinen revaskularisaatio, joka on luokiteltu muunnetuksi TICI-asteikolla 2b tai 3 (osoittaa yli 50 %:n reperfuusiota sairastuneesta alueesta); verisuonten revaskularisaatioaste CT-angiografiassa (CTA) tai MR-angiografiassa (MRA) 24 tunnin kuluttua käyttämällä AOL-asteikkoa tai TCD:tä käyttämällä TIMI-pistemäärää. Potilaiden alaryhmässä, joilla on multimodaalinen MR tai CTP ennen ja sen jälkeen, kudosperfuusion palautuminen lasketaan reperfuusioindeksinä (TMax6s pre-MT x TMax6s post-MT)/TMax6s pre-MT. Viime aikoina lähtötilanteen kuvantamismuuttujia on tutkittu myös mahdollisina toipumisen ennustajina

Turvallisuusmuuttujat Turvallisuustulokset ovat kuolleisuus ja oireenmukainen kallonsisäinen verenvuoto 90 päivän kohdalla, jotka vahvistetaan neurokuvannuksella (CT tai MRI), jotka sokkotut tutkijat arvioivat Trombolyysin turvallista toteuttamista aivohalvausseurantatutkimuksessa (SITS-) käytetyn määritelmän mukaisesti. SUURIN OSA). Arvioijat käyttävät myös oireisen intrakraniaalisen verenvuodon määritelmää, jota käytettiin toisessa Euroopan ja Australian välisessä akuutti aivohalvaustutkimuksessa (ECASS II). Riippumaton tutkija arvioi toimenpiteeseen liittyviä komplikaatioita. Myös verenpaineen vaihtelut toimenpiteen aikana kirjataan.

Tilastollinen analyysi Kaikki analyysit tehdään seurattujen potilaiden kokonaismäärälle (toteutettavuusanalyysi). Vaikutuksen koon ensisijainen mitta on N20-vasteen säätämätön herkkyys ja spesifisyys (ja niiden 95 % CI) SEP:ssä ennen MT:tä toiminnallisen riippumattomuuden ennustamisessa 7 päivän kohdalla tai kotiutuksen yhteydessä, jos aikaisemmin hoidon jälkeen potilailla, joilla on akuutti aivohalvaus ja suuren suonen etutukos.

Alustavien tulostemme mukaan ennalta määritetty vaikutuksen koko on tosi-positiivinen positiivinen havaitsemisaste (toiminnallinen riippumattomuus) > 92 % (herkkyys) säilyttäen hyvän todellisen negatiivisen negatiivisen havaitsemisnopeuden (toiminnallinen riippuvuus) > 90 % (negatiivinen ennuste). arvo). Jotta 95 %:n matalat luottamusvälit säilyisivät 85 %:n yläpuolella molemmissa suhteissa, ja ottaen huomioon negatiivisen havaitsemisasteen 28,6 %, tarvitaan 228 potilasta, joista 65:llä ei ole N20-vastetta ja 163:lla positiivinen N20-vaste. N20-biomarkkerin mukautettu ennustearvo toiminnalliselle riippumattomuudelle MT:n jälkeen analysoidaan binäärilogistisella regressiolla ja sen ennustearvo koko vamma-alueella (siirtoanalyysi) ordinaalisella logistisella regressiolla. Tutkijat rakentavat erilaisia ​​regressiomalleja muilla kliinisillä ennustajilla, jotka ovat saatavilla sairaalaa edeltävässä ympäristössä, ja niillä, jotka määritetään sairaalahoidon jälkeen, mukaan lukien kliiniset ja helposti arvioitavat kuvantamisennusteet. Tämä analyysi antaa N20-vasteen riippumattoman ennustusvoiman mahdollisen hoitopäätöksen tekemiseksi. Tutkijat arvioivat myös N20:n ennustavan binaarisen vaikutuksen ajan funktiona oireiden alkamisesta ensimmäiseen SEP-stimulaatioon ja ajan funktiona oireiden alkamisesta revaskularisaatioon. Toissijaiset analyysit sisältävät N20-vasteen säätämättömän yhteyden toissijaisiin kliinisiin ja neuroimaging-tuloksiin ja turvallisuusmuuttujiin.