PROMISE-onderzoek (Somatosensory Evoked POtEntials MonItoring During Acute Ischemic StrokE) (PROMISE)

PROMISE (somatosensory evoked PotEntials MonItoring during the acute ischemic StrokE) is een prospectieve, observationele, single-center studie van somatosensory evoked potentials (SEP's)-monitoring met geblindeerde klinische en neuroimaging-evaluatie van een cohort van patiënten met acute ischemische beroerte die endovasculaire mechanische trombectomie (MT) ondergaan ). Het onderzoek wordt uitgevoerd volgens klinische routineprotocollen volgens de ESO- en ASA-richtlijnen (29). Alle patiënten, of hun surrogaten, geven schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het gebruik van hun klinische gegevens voor onderzoeksdoeleinden.

De studie is opgezet om in een groot cohort een diagnostische hypothese te bevestigen die eerder in een academische pilootstudie is getest. De uitvinding, als oplossing voor een specifiek technologisch probleem, nieuwheid, bruikbaarheid en niet voor de hand liggend, is beschermd door een Europees octrooi. De pilootstudie is opgericht door onze academische instelling. Deze bevestigende studie heeft tot doel de aanwezigheid van de N20-respons op SEP-monitoring voorafgaand aan en tijdens de mechanische trombectomie (MT) te valideren als een niet-invasieve en bruikbare biomarker van functioneel herstel na MT.

De wervingsperiode voor patiënten is gestart in februari 2018 en loopt tot juni 2020, aangezien het einde van het project wordt verwacht in december 2020. Geschikte patiënten zijn ouder dan 18 jaar met een score gelijk aan of lager dan 2 op de gemodificeerde Rankin-schaal, en een occlusie in de voorste circulatie (M1- of M2-segment van de middelste cerebrale arterie met of zonder ipsilaterale interne halsslagader (ICA), significante stenose of occlusie gediagnosticeerd door CT-angiografie (CTA) of angio-MRI) De studielocatie is een gecertificeerd alomvattend centrum voor beroerte (CSC) dat meer dan 500 patiënten met een acute beroerte behandelt en jaarlijks meer dan 100 mechanische trombectomieprocedures bij een beroerte uitvoert en wordt bemand door getrainde neuro-interventionele techniek.

Er wordt geschat dat een steekproef van 228 patiënten nodig is om het nut van SEP's aan te tonen. Ze zullen worden gerekruteerd uit patiënten met een acute beroerte die in ons centrum een ​​dringende trombectomie hebben ondergaan. Gegevens van de patiënt worden handmatig op papier en elektronisch geregistreerd met een statistisch programma (SPSS).

Medische behandeling en mechanische trombectomie workflow. Intraveneuze alteplase wordt binnen 4,5 uur gegeven aan in aanmerking komende patiënten na een modelschip of infuus- en schipmodel met een DTN-streefmediane tijd van minder dan 35 minuten. De streeftijd van aankomst in het ziekenhuis bij de CSC tot liespunctie is 80 minuten of minder en van neuroimaging bij aanvang van het onderzoek tot eerste reperfusie is 90 minuten of minder. MT wordt uitgevoerd met stentretrievers of trombusaspiratie. Het gebruik van algemene anesthesie of bewuste sedatie wordt overgelaten aan het oordeel van het neuro-interventionele personeel, maar bewuste sedatie heeft de voorkeur boven intubatie (30,31). BP en vitale functies worden continu gecontroleerd tijdens de procedure. Patiënten worden opgenomen op acute stroke units (of ICU indien nodig) en behandeld volgens de richtlijnen van de European Stroke Organization ESO(32)

Klinische en neuroimaging-beoordelingen Alle deelnemers hebben standaardbeoordelingen van demografische kenmerken, medische geschiedenis, laboratoriumwaarden en ernst van de beroerte door middel van NIHSS-score op het moment van opname. Tijdstatistieken vanaf het begin van de beroerte tot verschillende diagnostische en behandelingsinterventies zullen tijdens de acute fase worden geregistreerd. Basale neuroimaging kan onduidelijk non-contrast head computertomography (NCCT) plus CTA, multiparametrische MR of perfusie CT (CTP) zijn als MR niet beschikbaar is. Bij patiënten bij wie het onderzoek naar vasculaire occlusie dat kwalificerende occlusie bevestigt, wordt uitgevoerd na 4,5 uur na de laatste keer goed gezien te zijn of wanneer het neuro-interventionele team niet onmiddellijk beschikbaar is in het ziekenhuis, wordt multiparametrische MR of CTP aanbevolen voorafgaand aan de endovasculaire behandeling, hoewel de beslissing over de behandeling alleen wordt genomen na de ASPECTS-scorecriteria. Follow-up NCCT- of MR-scans worden binnen 24 uur uitgevoerd voor beoordeling van het infarctvolume en om intracraniële bloeding of kwaadaardig oedeem uit te sluiten. CTA, MRA of TCD worden gebruikt om aanhoudende vaatrevascularisatie na 24 uur te bevestigen.

Het CTP-protocol wordt uitgevoerd op een scanner met 64 detectoren (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, VS) en omvat CBF-, CBV-, MTT- en TMax-perfusiekaarten. Het MR-protocol wordt uitgevoerd op een 3 Tesla Siemens Magneton Verio met een 32-kanaals hoofdspoel. MR-beelden omvatten axiale hersen-SWI/EPI-gradient recalled echo (GRE), DWI, fluid attenuation inversion recovery imaging (FLAIR), Angio MR TOF, dMRA (dynamische postcontrast MR-angiografie) en perfusieonderzoek, dat onmiddellijk na het dynamische onderzoek wordt uitgevoerd. Alle afbeeldingen worden geanonimiseerd en opgeslagen in DICOM-formaat. Geblindeerde onderzoekers voor de klinische uitkomst en monitoring van SEP's beoordelen alle neuroimaging-onderzoeken. Imaging-onderzoekers voeren een visuele analyse uit van kwalitatieve variabelen en kwantitatieve analyse van post-processed variabelen: firstpass permeabiliteit en perfusiekaarten. Postproces van DWI en perfusiesequenties worden gedaan met behulp van het Olea Sphere-platform. Bovendien wordt RAPID-software (iSchemaView, Redwood City, CA) gebruikt voor de berekening van het volume van de opkomende basislijn en follow-up van ischemische laesies op MR-DWI- of CTP-rCBF-kaarten en voor de automatische evaluatie van de ASPECTS-score op NCCT en DWI-MR.

Variabelen voor pre-procedurele beeldvorming zijn onder meer het volume en de locatie van de ischemische kern en het gehyperfuseerde weefsel bij baseline, de ernst van de hypoperfusie, de plaats van occlusie en de mate van collateralen volgens de Arterial Collateral Grading Scale (ACG) indien CTA of met behulp van de ASITN/SIR Collateral Grading Systeemschaal als dMRA wordt uitgevoerd. Follow-upbeelden omvatten volume en locatie van ischemische laesie, hemorragische transformatie en arteriële status.

Testen: SEP-monitoring Evoked potentials-registraties worden uitgevoerd door het intra-operatieve monitoringsysteem OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). SEP's-registratie wordt gestart op de eerste hulp of in het angiopak vóór de liespunctie en endovasculaire behandeling, en continu tijdens de procedure. Omdat er tijdens reperfusie ook neurologische schade kan optreden (33), worden de SEPs-opnamen verlengd totdat de patiënt de angiografiekamer verlaat en wordt overgeplaatst naar de Acute Stroke Unit.

Beide mediane zenuwen worden bij de pols gestimuleerd door middel van oppervlakte-klevende elektroden. De onderzoekers gebruiken supramaximale stimulatie, gedefinieerd als de intensiteit die visueel waarneembare beweging van het gestimuleerde ledemaat veroorzaakt. De onderzoekers passen blokgolf elektrische pulsen toe met een duur van 0,2 ms en een frequentie van 5,7 Hz. De onderzoekers gebruikten een frequentie van 6,7 Hz als dit nodig is volgens de signaal-ruisverhouding. SEP's worden op een referentiële manier geregistreerd vanaf de posities C3' (nervus medianus stimulatie) en C4' (stimulatie van de nervus medianus links) en vanaf een referentie-elektrode bij Fpz (internationaal 10-20 systeem) of Cz'-elektroden (2 cm achter Cz ). De onderzoekers gebruiken naaldelektroden bij bewuste patiënten of "kurkentrekker"-elektroden bij patiënten onder algemene anesthesie tijdens de trombectomieprocedure (Figuur 1). Het signaal werd digitaal gefilterd (5-200 Hz banddoorlaat) en geanalyseerd binnen een tijdvenster van 80 msec na de prikkel. Twintig tot honderdvijftig proeven werden gemiddeld, afhankelijk van de signaal-ruisverhouding.

Het doelsignaal is de aanwezigheid van een N20-respons ipsilateraal ten opzichte van de plaats van de beroerte. Ten tweede meten de onderzoekers ook de amplitude en latentie van de N20-respons, zowel ipsilateraal als contralateraal ten opzichte van de plaats van de beroerte. SEP-sporen werden geanalyseerd op het moment van opname door de examinatoren. Later werden ze ook door een andere geblindeerde onderzoeker geanalyseerd op klinische uitkomst en SEP-monitoring.

Motor evoked potentials kunnen niet worden uitgevoerd omdat patiënten wakker worden tijdens de endovasculaire procedure volgens de huidige zorgstandaard

Primaire uitkomst De primaire uitkomst is de functionele onafhankelijkheid na 7 dagen of ontslag, gedefinieerd door de gewijzigde Rankin-schaalscore 0-2. Deze vroege en beter haalbare uitkomst heeft een zeer hoge correlatie met functionele afhankelijkheid na 90 dagen (Davalos A et al. Lancet Neurol 2017). Lokale gecertificeerde beoordelaars die niet op de hoogte zijn van de bevindingen van de SEP-monitoring, evalueren de primaire uitkomstvariabele bij elke patiënt door middel van een gestructureerd interview.

Secundaire uitkomsten Secundaire klinische uitkomsten zijn de primaire uitkomst beoordeeld na 90 dagen, de ernst van de invaliditeit na 7 dagen en 90 dagen, volgens de verdeling van scores op de gemodificeerde Rankin-schaal (verschuivingsanalyse), ernstige invaliditeit (score van 5) en overlijden (score van 6) worden gecombineerd tot één slechtste categorie; vroege dramatische respons op de behandeling (gedefinieerd als een afname van de NIHSS-score van 8 of meer punten ten opzichte van de uitgangswaarde of een NIHSS-score van 0 tot 2 na 24 uur); en neurologische verbetering na 24 uur gedefinieerd als een afname van de NIHSS-score van 4 of meer punten vanaf de basislijn).

Secundaire neuroimaging-variabelen zijn het beoordeelde infarctvolume op CT of MRI na 24 uur; postprocedurele revascularisatie geclassificeerd als gemodificeerde TICI-schaal 2b of 3 (wat wijst op reperfusie van meer dan 50% van het getroffen gebied); mate van vaatrevascularisatie op CT-angiografie (CTA) of MR-angiografie (MRA) na 24 uur met behulp van AOL-schaal of TCD met behulp van TIMI-score. In een subgroep van patiënten met pre- en post-MT multimodale MR of CTP, wordt weefselperfusieherstel berekend als de reperfusie-index (TMax6s pre-MT x TMax6s post-MT)/TMax6s pre-MT). De laatste tijd worden ook basisbeeldvormingsvariabelen bestudeerd als mogelijke voorspellers van herstel

Veiligheidsvariabelen Veiligheidsuitkomsten zijn het aantal sterfgevallen en symptomatische intracraniale bloedingen na 90 dagen, zoals bevestigd op neuroimaging (CT of MRI) geëvalueerd door geblindeerde onderzoekers, volgens de definitie die wordt gebruikt in de Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS- MEEST). Beoordelaars gebruiken ook de definitie van symptomatische intracraniale bloeding die werd gebruikt in de tweede European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Een onafhankelijke onderzoeker beoordeelt proceduregerelateerde complicaties. Bloeddrukvariaties tijdens de procedure worden ook geregistreerd.

Statistische analyse Alle analyses worden uitgevoerd bij het totale aantal gecontroleerde patiënten (haalbaarheidsanalyse). De primaire maatstaf voor de effectgrootte is de niet-aangepaste sensitiviteit en specificiteit (en hun 95% BI) van de N20-respons op SEP's voorafgaand aan MT bij het voorspellen van functionele onafhankelijkheid na 7 dagen of bij ontslag indien eerder na behandeling bij patiënten met acute beroerte en anterieure occlusie van grote vaten.

Volgens onze voorlopige resultaten is de vooraf vastgestelde effectgrootte een echt-positief percentage van positieve detectie (functionele onafhankelijkheid) van> 92% (gevoeligheid) met behoud van een goed percentage van echt-negatief of negatief detectie (functionele afhankelijkheid)> 90% (negatief voorspellend waarde). Om de lage betrouwbaarheidsintervallen van 95% boven 85% in beide verhoudingen te behouden, en rekening houdend met een percentage negatieve detectie van 28,6%, zijn 228 patiënten nodig, 65 zonder N20-respons en 163 met positieve detectie van N20-respons. De aangepaste voorspellende waarde van de N20-biomarker op functionele onafhankelijkheid na MT zal worden geanalyseerd door middel van binaire logistische regressie en de voorspellende waarde ervan op het volledige bereik van invaliditeit (verschuivingsanalyse) door middel van ordinale logistische regressie. De onderzoekers zullen verschillende regressiemodellen construeren met andere klinische voorspellers die beschikbaar zijn in de preklinische setting en met die bepaald na ziekenhuisopname, inclusief klinische en eenvoudig te beoordelen beeldvormingsvoorspellers. Deze analyse geeft de onafhankelijke voorspellende kracht van de N20-respons voor een mogelijke behandelingsbeslissing. De onderzoekers zullen ook het voorspellende binaire effect van de N20 evalueren als een functie van de tijd vanaf het begin van de symptomen tot de eerste SEP-stimulatie en als een functie van de tijd vanaf het begin van de symptomen tot revascularisatie. Secundaire analyses omvatten een niet-gecorrigeerde associatie van N20-respons met secundaire klinische en neuroimaging-uitkomsten en veiligheidsvariabelen.