Estudio PROMISE (Seguimiento de los potenciales evocados somatosensoriales durante el accidente cerebrovascular isquémico agudo) (PROMISE)

PROMISE (monitoreo de potenciales evocados somatosensoriales durante el accidente cerebrovascular isquémico agudo) es un estudio prospectivo, observacional y de un solo centro sobre el monitoreo de los potenciales evocados somatosensoriales (SEP) con evaluación clínica ciega y de neuroimagen de una cohorte de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo sometidos a trombectomía mecánica endovascular (MT). ). El estudio se realiza bajo protocolos de rutina clínica siguiendo las guías de ESO y ASA (29). Todos los pacientes, o sus sustitutos, brindan su consentimiento informado por escrito para usar sus datos clínicos con fines de investigación.

El estudio ha sido diseñado para confirmar en una gran cohorte una hipótesis diagnóstica previamente probada en un estudio académico piloto. La invención, como solución a un problema tecnológico concreto, novedad, utilidad y no obviedad, ha sido protegida por patente europea. El estudio piloto fue fundado por nuestra Institución académica. Este estudio confirmatorio tiene como objetivo validar la presencia de la respuesta N20 en la monitorización de SEP antes y durante la trombectomía mecánica (MT) como un biomarcador útil y no invasivo de la recuperación funcional después de la MT.

El período de reclutamiento de pacientes comenzó en febrero de 2018 y estará abierto hasta junio de 2020, ya que la finalización del proyecto está prevista para diciembre de 2020. Los pacientes elegibles son mayores de 18 años con una puntuación igual o inferior a 2 en la escala de Rankin modificada y una oclusión en la circulación anterior (segmento M1 o M2 de la arteria cerebral media con o sin estenosis significativa de la arteria carótida interna (ACI) ipsilateral o oclusión diagnosticada mediante angiografía por TC (CTA) o angio-IRM) El sitio del estudio es un centro integral de accidentes cerebrovasculares (CSC) certificado que trata a más de 500 pacientes con accidente cerebrovascular agudo y realiza más de 100 procedimientos mecánicos de trombectomía por accidente cerebrovascular anualmente y cuenta con personal neurointervencionista capacitado. técnica.

Se ha estimado necesaria una muestra de 228 pacientes para demostrar la utilidad de los SEP. Serán reclutados de pacientes con ictus agudo sometidos a trombectomía urgente en nuestro centro. Los datos del paciente se van a registrar de forma manual en papel y electrónicamente con un programa estadístico (SPSS).

Flujo de trabajo de tratamiento médico y trombectomía mecánica. La alteplasa intravenosa se administra dentro de las 4,5 horas en pacientes elegibles después de un modelo de envío o goteo y envío con un tiempo medio objetivo de DTN de menos de 35 minutos. El tiempo objetivo desde la llegada al hospital al CSC hasta la punción en la ingle es de 80 minutos o menos y desde la neuroimagen inicial del estudio hasta la primera reperfusión es de 90 minutos o menos. La MT se realiza con stent retrievers o aspiración de trombos. El uso de anestesia general o sedación consciente se deja a criterio del personal neurointervencionista, pero se prefiere la sedación consciente a la intubación (30,31). La presión arterial y los signos vitales se controlan continuamente durante el procedimiento. Los pacientes son admitidos en unidades de ictus agudo (o UCI si es necesario) y tratados siguiendo las directrices de la Organización Europea de ictus ESO(32)

Evaluaciones clínicas y de neuroimagen Todos los participantes tienen evaluaciones estándar de características demográficas, historial médico, valores de laboratorio y gravedad del accidente cerebrovascular mediante puntaje NIHSS en el momento de la admisión. Las métricas de tiempo desde el inicio del accidente cerebrovascular hasta las diferentes intervenciones de diagnóstico y tratamiento se registrarán durante la fase aguda. La neuroimagen basal puede ser indistintamente tomografía computarizada craneal sin contraste (TCNC) más CTA, RM multiparamétrica o TC de perfusión (CTP) si no se dispone de RM. En pacientes cuyo estudio de oclusión vascular que confirma la oclusión calificada se realiza más allá de las 4,5 horas de la última vez que se vio bien o cuando el equipo de neurointervención no está disponible de inmediato en el hospital, se recomienda la RM multiparamétrica o la CTP antes del tratamiento endovascular, aunque la decisión del tratamiento solo se toma después. los criterios de puntuación de ASPECTOS. Las exploraciones NCCT o MR de seguimiento se realizan dentro de las 24 horas para evaluar el volumen del infarto y descartar hemorragia intracraneal o edema maligno. Se utilizan CTA, MRA o TCD para confirmar la revascularización vascular persistente a las 24 horas.

El protocolo CTP se lleva a cabo en un escáner de 64 detectores (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.) e incluye mapas de perfusión CBF, CBV, MTT y TMax. El protocolo MR se lleva a cabo en un Siemens Magneton Verio de 3 Tesla con una bobina de cabeza de 32 canales. Las imágenes de RM incluyen SWI cerebral axial/EPI-eco recordado de gradiente (GRE), DWI, imágenes de recuperación de inversión de atenuación de fluidos (FLAIR), Angio MR TOF, dMRA (angiografía por RM poscontraste dinámica) y estudio de perfusión, que se realiza inmediatamente después del estudio dinámico. Todas las imágenes se anonimizan y almacenan en formato DICOM. Los investigadores cegados al resultado clínico y la monitorización de los SEP adjudican todos los estudios de neuroimagen. Los investigadores de imágenes realizan un análisis visual de las variables cualitativas y un análisis cuantitativo de las variables posprocesadas: mapas de perfusión y permeabilidad de primer paso. El post-proceso de DWI y las secuencias de perfusión se realizan utilizando la plataforma Olea Sphere. Además, el software RAPID (iSchemaView, Redwood City, CA) se utiliza para el cálculo del volumen de la lesión isquémica de referencia emergente y de seguimiento en mapas MR-DWI o CTP-rCBF y para la evaluación automática de la puntuación ASPECTS en NCCT y DWI-MR.

Las variables de imágenes previas al procedimiento incluyen el volumen y la ubicación del núcleo isquémico y el tejido hipoperfundido al inicio del estudio, la gravedad de la hipoperfusión, el sitio de la oclusión y el grado de las colaterales de acuerdo con la escala de clasificación de colaterales arteriales (ACG) si se usa CTA o mediante la clasificación de colaterales ASITN/SIR Escala del sistema si se realiza dMRA. Las imágenes de seguimiento incluyen el volumen y la ubicación de la lesión isquémica, la transformación hemorrágica y el estado arterial.

Pruebas: monitoreo de SEP Los registros de potenciales evocados se realizan mediante el sistema de monitoreo intraoperatorio OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). El registro de SEP se inicia en la sala de emergencias o en el angiosuit antes de la punción inguinal y el tratamiento endovascular, y continúa durante el procedimiento. Debido a que también puede haber daño neurológico durante la reperfusión (33), los registros de SEP se prolongan hasta que el paciente abandona la sala de angiografía y es trasladado a la Unidad de Ictus Agudo.

Ambos nervios medianos serán estimulados en la muñeca por medio de electrodos adhesivos de superficie. Los investigadores utilizan la estimulación supramáxima definida como la intensidad que provoca un movimiento visualmente perceptible de la extremidad estimulada. Los investigadores aplican pulsos eléctricos de onda cuadrada de 0,2 ms de duración a una frecuencia de 5,7 Hz. Los investigadores utilizaron una frecuencia de 6,7 Hz si se requiere de acuerdo con la relación señal-ruido. Los SEP se registran de forma referencial desde las posiciones C3' (estimulación del nervio mediano derecho) y C4' (estimulación del nervio mediano izquierdo) y desde un electrodo de referencia en Fpz (sistema internacional 10-20) o electrodos Cz' (2 cm detrás de Cz ). Los investigadores utilizan electrodos de aguja en pacientes conscientes o electrodos de "sacacorchos" en pacientes bajo anestesia general durante el procedimiento de trombectomía (Figura 1). La señal se filtró digitalmente (paso de banda de 5-200 Hz) y se analizó dentro de una ventana de tiempo de 80 mseg después del estímulo. Se promediaron de veinte a ciento cincuenta ensayos dependiendo de la relación señal-ruido.

La señal objetivo es la presencia de respuesta N20 ipsilateral al sitio del accidente cerebrovascular. En segundo lugar, los investigadores también miden la amplitud y la latencia de la respuesta N20 tanto ipsilateral como contralateral al lugar del accidente cerebrovascular. Los rastros de SEPs fueron analizados en el momento de su registro por los examinadores. Más tarde, también fueron analizados por otro investigador cegado al resultado clínico y al monitoreo de SEP.

Los potenciales evocados motores no se pueden realizar porque los pacientes están despiertos durante el procedimiento endovascular de acuerdo con el estándar de atención actual

Resultado primario El resultado primario es la independencia funcional a los 7 días o al alta, definida por la puntuación de 0 a 2 en la escala de Rankin modificada. Este resultado temprano y más factible tiene una correlación muy alta con la dependencia funcional a los 90 días (Davalos A et al. Lancet Neurol 2017). Evaluadores locales certificados que desconocen los hallazgos de monitoreo de SEP evalúan la variable de resultado primaria en cada paciente por medio de una entrevista estructurada.

Desenlaces secundarios Los desenlaces clínicos secundarios son el desenlace primario evaluado a los 90 días, la gravedad de la discapacidad a los 7 días y a los 90 días, según la distribución de puntajes en la escala de Rankin modificada (análisis de turnos), discapacidad severa (puntaje de 5) y muerte (puntuación de 6) se combinan en una única categoría, la peor; respuesta dramática temprana al tratamiento (definida como una disminución en la puntuación NIHSS de 8 o más puntos desde el inicio o una puntuación NIHSS de 0 a 2 a las 24 horas); y mejoría neurológica a las 24 horas definida como una disminución en la puntuación NIHSS de 4 o más puntos desde el inicio).

Las variables secundarias de neuroimagen son el volumen del infarto adjudicado en CT o MRI a las 24 horas; revascularización posprocedimiento clasificada como escala TICI modificada 2b o 3 (que indica reperfusión de más del 50% del territorio afectado); grado de revascularización del vaso en angiografía por TC (CTA) o angiografía por RM (ARM) a las 24 horas mediante la escala AOL o TCD mediante la puntuación TIMI. En un subgrupo de pacientes con IM multimodal o CTP pre y post-TM, se calculará la recuperación de la perfusión tisular como el índice de reperfusión (TMax6s pre-TM x TMax6s post-TM)/TMax6s pre-TM). Últimamente, las variables de imagen basal también se estudian como posibles predictores de recuperación.

Variables de seguridad Los resultados de seguridad son las tasas de muerte y hemorragia intracraneal sintomática a los 90 días, según lo confirmado en neuroimágenes (CT o MRI) evaluadas por investigadores cegados, de acuerdo con la definición utilizada en el Estudio de implementación segura de trombólisis en el monitoreo de accidentes cerebrovasculares (SITS- EL MÁS). Los evaluadores también usan la definición de hemorragia intracraneal sintomática que se usó en el segundo Estudio de accidente cerebrovascular agudo de Europa y Australia (ECASS II). Un investigador independiente adjudica las complicaciones relacionadas con el procedimiento. También se registran las variaciones de la presión arterial durante el procedimiento.

Análisis estadístico Todos los análisis se realizarán en el total de pacientes monitoreados (análisis de factibilidad). La medida principal del tamaño del efecto será la sensibilidad y la especificidad no ajustadas (y su IC del 95 %) de la respuesta N20 en los SEP antes de la MT para predecir la independencia funcional a los 7 días o al alta si es anterior después del tratamiento en pacientes con accidente cerebrovascular agudo y Oclusión anterior de grandes vasos.

De acuerdo con nuestros resultados preliminares, el tamaño del efecto preestablecido es una tasa de verdaderos positivos de detección positiva (independencia funcional) de > 92 % (sensibilidad) conservando una buena tasa de verdaderos negativos de detección negativa (dependencia funcional) > 90 % (valor predictivo negativo). valor). Para mantener los intervalos de confianza bajos del 95% por encima del 85% en ambas proporciones, y considerando una tasa de detección negativa del 28,6%, se necesitan 228 pacientes, 65 sin respuesta N20 y 163 con detección positiva de respuesta N20. El valor predictivo ajustado del biomarcador N20 sobre la independencia funcional después de MT se analizará mediante regresión logística binaria y su valor predictivo sobre el rango completo de discapacidad (análisis de turnos) mediante regresión logística ordinal. Los investigadores construirán diferentes modelos de regresión con otros predictores clínicos disponibles en el ámbito prehospitalario y con los determinados tras el ingreso hospitalario, incluidos predictores clínicos y de imagen de fácil evaluación. Este análisis dará el poder predictivo independiente de la respuesta N20 para una posible toma de decisiones de tratamiento. Los investigadores también evaluarán el efecto predictivo binario del N20 en función del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la primera estimulación SEP y como una función del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la revascularización. Los análisis secundarios incluirán una asociación no ajustada de la respuesta N20 con resultados clínicos secundarios y de neuroimagen y variables de seguridad.