LÖFTE (Somatosensoriskt framkallade potentialövervakning under akut ischemisk stroke)-studie (PROMISE)

PROMISE (somatosensory evoked potentials monitoring during the acute ischemic StroE) är en prospektiv, observationsstudie i ett centrum av övervakning av somatosensory evoked potentials (SEPs) med blindad klinisk och neuroimaging utvärdering av en kohort av patienter med akut ischemisk stroke som genomgår endovasektomisk menstruation ). Studien genomförs enligt kliniska rutinprotokoll enligt ESO:s och ASA:s riktlinjer (29). Alla patienter, eller deras surrogat, ger skriftligt informerat samtycke för att använda deras kliniska data för forskningsändamål.

Studien har utformats för att bekräfta i en stor kohort en diagnostisk hypotes som tidigare testats i en akademisk pilotstudie. Uppfinningen, som en lösning på ett specifikt tekniskt problem, nyhet, användbarhet och icke-uppenbarhet, har skyddats av ett europeiskt patent. Pilotstudien grundades av vår akademiska institution. Denna bekräftande studie syftar till att validera närvaron av N20-svaret på SEP-övervakning före och under den mekaniska trombektomi (MT) som en icke-invasiv och användbar biomarkör för funktionell återhämtning efter MT.

Patientrekryteringsperioden har startat i februari 2018 och kommer att vara öppen till juni 2020 eftersom projektets slut förväntas till december 2020. Berättigade patienter är äldre än 18 år med en poäng som är lika med eller mindre av 2 i den modifierade Rankin-skalan och en ocklusion i den främre cirkulationen (M1- eller M2-segment av mellersta cerebrala artären med eller utan ipsilateral inre halsartär (ICA) signifikant stenos eller ocklusion diagnostiserad med CT-angiografi (CTA) eller angio-MRI) Studieplatsen är ett certifierat omfattande strokecenter (CSC) som behandlar mer än 500 patienter med akut stroke och utför mer än 100 mekaniska stroketrombektomiprocedurer årligen och bemannas av utbildad neurointerventionell Metod.

Ett urval av 228 patienter har uppskattats vara nödvändigt för att visa användbarheten av SEP. De kommer att rekryteras från patienter med akut stroke som genomgått akut trombektomi i vårt center. Data om patienten kommer att registreras manuellt på papper och elektroniskt med ett statistiskt program (SPSS).

Medicinsk behandling och mekanisk trombektomi arbetsflöde. Intravenös alteplas ges inom 4,5 timmar till berättigade patienter som följer en fartygsmodell eller dropp- och fartygsmodell med en DTN-målmediantid på mindre än 35 minuter. Måltiden från sjukhusets ankomst till CSC till ljumskpunktion är 80 minuter eller mindre och från studiens baslinje neuroimaging till första reperfusion är 90 minuter eller mindre. MT utförs med stent retrievers eller trombaspiration. Användningen av generell anestesi eller medveten sedering överlåts till neurointerventionspersonalens gottfinnande, men medveten sedering föredras framför intubation (30,31). BP och vitala tecken övervakas kontinuerligt under proceduren. Patienter läggs in på akuta strokeenheter (eller ICU om det behövs) och behandlas enligt European Stroke Organisation ESOs riktlinjer(32)

Kliniska och neuroimaging bedömningar Alla deltagare har standardbedömningar av demografiska egenskaper, medicinsk historia, laboratorievärden och strokesvårighet med hjälp av NIHSS-poäng vid antagningstillfället. Tidsmått från strokedebut till olika diagnostiska och behandlingsinterventioner kommer att registreras under den akuta fasen. Basal neuroimaging kan vara otydlig icke-kontrast-datortomografi (NCCT) plus CTA, multiparametrisk MR eller perfusions-CT (CTP) om MR inte är tillgängligt. Hos patienter vars vaskulära ocklusionsstudie som bekräftar kvalificerande ocklusion utförs längre än 4,5 timmar efter det att de senast sågs bra eller när det neurointerventionella teamet inte är omedelbart tillgängligt på sjukhus, rekommenderas multiparametrisk MR eller CTP före endovaskulär behandling, även om behandlingsbeslut fattas först efter poängkriterierna för ASPECTS. Uppföljande NCCT- eller MR-skanningar utförs inom 24 timmar för bedömning av infarktvolymen och för att utesluta intrakraniell blödning eller malignt ödem. CTA, MRA eller TCD används för att bekräfta ihållande kärlrevaskularisering efter 24 timmar.

CTP-protokollet utförs på en 64-detektorskanner (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, USA) och inkluderar CBF, CBV, MTT och TMax perfusionskartor. MR-protokollet utförs på en 3 Tesla Siemens Magneton Verio med en 32-kanals huvudspole. MR-bilder inkluderar axial brain SWI/EPI-gradient recalled echo (GRE), DWI, fluid attenuation inversion recovery imaging (FLAIR), Angio MR TOF, dMRA (dynamic postcontrast MR angiografi) och perfusionsstudie, som utförs omedelbart efter dynamisk studie. Alla bilder är anonymiserade och lagras i DICOM-format. Blindade utredare till kliniska resultat och SEP-övervakning bedömer alla neuroimagingstudier. Bildutredare utför en visuell analys av kvalitativa variabler och kvantitativ analys av efterbehandlade variabler: firstpass-permeabilitet och perfusionskartor. Efterbearbetning av DWI och perfusionssekvenser görs med Olea Sphere-plattformen. Dessutom används RAPID-mjukvaran (iSchemaView, Redwood City, CA) för framväxande baslinje- och uppföljningsberäkning av ischemisk lesionsvolym på MR-DWI- eller CTP-rCBF-kartor och för den automatiska utvärderingen av ASPECTS-poäng på NCCT och DWI-MR.

Avbildningsvariabler före proceduren inkluderar volym och placering av ischemisk kärna och hypoperfuserad vävnad vid baslinjen, svårighetsgraden av hypoperfusion, ocklusionsställe och grad av kollateraler enligt Arterial Collateral Grading Scale (ACG) om CTA eller genom att använda ASITN/SIR Collateral Grading Systemskala om dMRA utförs. Uppföljningsbilder inkluderar volym och lokalisering av ischemisk lesion, hemorragisk transformation och artärstatus.

Testning: SEPs som övervakar inspelningar av framkallade potentialer utförs av det intraoperativa övervakningssystemet OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). SEPs inspelning initieras på akuten eller angiosuiten före ljumskpunktionen och endovaskulär behandling, och kontinuerligt under proceduren. Eftersom det också kan uppstå neurologiska skador under reperfusion (33), förlängs SEPs-inspelningar tills patienten lämnar angiografirummet och överförs till enheten för akut stroke.

Båda mediannerverna kommer att stimuleras vid handleden med hjälp av ytadhesiva elektroder. Utredarna använder supramaximal stimulering definierad som den intensitet som orsakar visuellt märkbar rörelse av den stimulerade extremiteten. Utredarna applicerar fyrkantvågspulser på 0,2 ms varaktighet vid en frekvens av 5,7 Hz. Utredarna använde en hastighet på 6,7 Hz om det krävs enligt signal-brusförhållandet. SEPs registreras på ett referenssätt från positionerna C3' (höger median nervstimulering) och C4' (vänster median nervstimulering) och från en referenselektrod vid Fpz (internationellt 10-20 system) eller Cz' elektroder (2 cm bakom Cz) ). Utredarna använder nålelektroder hos patienter som är vid medvetande eller "korkskruv"-elektroder hos patienter under allmän anestesi under trombektomiproceduren (Figur 1). Signalen filtrerades digitalt (5-200 Hz bandpass) och analyserades inom 80 msek tidsfönster efter stimulans. Tjugo till etthundrafemtio försök beräknades i medeltal beroende på signal-brusförhållandet.

Målsignalen är närvaron av N20-svar ipsilateralt till strokestället. Sekundärt mäter utredarna också amplituden och latensen av N20-svaret både ipsilateralt och kontralateralt till strokestället. SEP-spår analyserades vid tidpunkten för inspelningen av examinatorerna. Senare analyserades de också av en annan blindad utredare för kliniska resultat och SEP-övervakning.

Motoriskt framkallade potentialer kan inte utföras eftersom patienter är vakna under den endovaskulära proceduren enligt gällande standard för vård

Primärt resultat Det primära resultatet är det funktionella oberoendet efter 7 dagar eller utskrivning, definierat av den modifierade Rankin-skalan 0-2. Detta tidiga och mer genomförbara resultat har en mycket hög korrelation med funktionellt beroende efter 90 dagar (Davalos A et al. Lancet Neurol 2017). Lokala certifierade bedömare som inte är medvetna om resultaten från SEP:s övervakning utvärderar den primära resultatvariabeln hos varje patient med hjälp av en strukturerad intervju.

Sekundära utfall Sekundära kliniska utfall är det primära utfallet utvärderat efter 90 dagar, svårighetsgraden av funktionshinder efter 7 dagar och 90 dagar, enligt fördelningen av poäng på den modifierade Rankin-skalan (skiftanalys), allvarlig funktionsnedsättning (poäng på 5) och dödsfall (poäng på 6) kombineras till en enda, sämsta kategori; tidigt dramatiskt svar på behandling (definierat som en minskning av NIHSS-poängen med 8 eller fler poäng från baslinjen eller en NIHSS-poäng på 0 till 2 efter 24 timmar); och neurologisk förbättring efter 24 timmar definierad som en minskning av NIHSS-poängen med 4 eller fler poäng från baslinjen).

Sekundära neuroavbildningsvariabler bedöms infarktvolymen på CT eller MRI vid 24 timmar; postprocedurell revaskularisering klassificerad som modifierad TICI skala 2b eller 3 (indikerar reperfusion av mer än 50 % av det drabbade territoriet); grad av kärlrevaskularisering på CT-angiografi (CTA) eller MR-angiografi (MRA) efter 24 timmar genom att använda AOL-skalan eller TCD genom att använda TIMI-poäng. I en undergrupp av patienter med pre- och post-MT multimodal MR eller CTP kommer det att beräknas vävnadsperfusionsåtervinning som reperfusionsindex (TMax6s pre-MT x TMax6s post-MT)/TMax6s pre-MT). På senare tid har även baslinjeavbildningsvariabler studerats som potentiella prediktorer för återhämtning

Säkerhetsvariabler Säkerhetsresultat är antalet dödsfall och symtomatiska intrakraniella blödningar efter 90 dagar, som bekräftats på neuroimaging (CT eller MRI) utvärderad av blindade utredare, enligt definitionen som används i Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS- MEST). Utvärderare använder också definitionen av symtomatisk intrakraniell blödning som användes i den andra European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). En oberoende utredare bedömer procedurrelaterade komplikationer. Blodtrycksvariationer under proceduren registreras också.

Statistisk analys Alla analyser kommer att utföras på det totala antalet övervakade patienter (genomförbarhetsanalys). Det primära måttet på effektstorleken kommer att vara den ojusterade sensitiviteten och specificiteten (och deras 95 % CI) av N20-svaret på SEP före MT för att förutsäga funktionellt oberoende vid 7 dagar eller vid utskrivning om tidigare efter behandling hos patienter med akut stroke och främre storkärlsocklusion.

Enligt våra preliminära resultat är den förutbestämda effektstorleken en sann-positiv frekvens av positiv detektering (funktionellt oberoende) på > 92 % (känslighet) som bibehåller en god frekvens av sann-negativ eller negativ detektering (funktionellt beroende) > 90 % (negativ prediktiv värde). För att bibehålla de 95 % låga konfidensintervallen över 85 % i båda proportionerna, och med tanke på en negativ detekteringsfrekvens på 28,6 %, behövs 228 patienter, 65 utan N20-svar och 163 med positiv detektering av N20-svar. Det justerade prediktiva värdet av N20-biomarkören på funktionellt oberoende efter MT kommer att analyseras genom binär logistisk regression och dess prediktiva värde på hela intervallet av funktionshinder (skiftanalys) genom ordinal logistisk regression. Utredarna kommer att konstruera olika regressionsmodeller med andra kliniska prediktorer tillgängliga i prehospital miljö och med de som bestäms efter sjukhusinläggning, inklusive kliniska och lättbedömbara avbildningsprediktorer. Denna analys kommer att ge den oberoende prediktiva kraften hos N20-svaret för ett potentiellt behandlingsbeslut. Utredarna kommer också att utvärdera den prediktiva binära effekten av N20 som en funktion av tiden från debut av symtom till den första SEP-stimuleringen och som en funktion av tiden från början av symtom till revaskularisering. Sekundära analyser kommer att inkludera ojusterad association av N20-svar med sekundära kliniska och neuroimaging-resultat och säkerhetsvariabler.