BADANIE PROMISE (monitorowanie somatosensorycznych potencjałów wywołanych podczas ostrego udaru niedokrwiennego) (PROMISE)

PROMISE (Somatosensory evoked PotEntials MonItoring podczas ostrego udaru niedokrwiennego) jest prospektywnym, obserwacyjnym, jednoośrodkowym badaniem monitorowania somatosensorycznych potencjałów wywołanych (SEP) z zaślepioną oceną kliniczną i neuroobrazową kohorty pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym poddawanych wewnątrznaczyniowej trombektomii mechanicznej (MT ). Badanie jest prowadzone zgodnie z rutynowymi protokołami klinicznymi zgodnie z wytycznymi ESO i ASA (29). Wszyscy pacjenci lub ich zastępcy wyrażają pisemną świadomą zgodę na wykorzystanie ich danych klinicznych do celów badawczych.

Badanie zostało zaprojektowane w celu potwierdzenia w dużej kohorcie hipotezy diagnostycznej przetestowanej wcześniej w pilotażowym badaniu akademickim. Wynalazek, jako rozwiązanie konkretnego problemu technologicznego, nowość, użyteczność i nieoczywistość, został chroniony patentem europejskim. Badanie pilotażowe zostało ufundowane przez naszą instytucję akademicką. To badanie potwierdzające ma na celu potwierdzenie obecności odpowiedzi N20 w monitorowaniu SEP przed i podczas mechanicznej trombektomii (MT) jako nieinwazyjnego i użytecznego biomarkera powrotu do funkcji po MT.

Rekrutacja Pacjentów rozpoczęła się w lutym 2018 roku i potrwa do czerwca 2020 roku, ponieważ zakończenie projektu planowane jest na grudzień 2020 roku. Kwalifikujący się pacjenci są w wieku powyżej 18 lat z wynikiem równym lub niższym niż 2 w zmodyfikowanej skali Rankina i niedrożnością przedniego krążenia (segment M1 lub M2 tętnicy środkowej mózgu z lub bez istotnego zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej (ICA) po tej samej stronie lub bez lub okluzja zdiagnozowana za pomocą angiografii TK (CTA) lub angio-MRI) Ośrodek badawczy jest certyfikowanym kompleksowym ośrodkiem udarowym (CSC), który leczy ponad 500 pacjentów z ostrym udarem mózgu i wykonuje rocznie ponad 100 zabiegów mechanicznej trombektomii udaru i jest zatrudniany przez przeszkolonych neurointerwencyjnych technika.

Oszacowano, że próba 228 pacjentów jest niezbędna do wykazania użyteczności SEP. Będą oni rekrutowani spośród pacjentów z ostrym udarem, którzy zostali poddani trombektomii w trybie pilnym w naszym ośrodku. Dane pacjenta będą rejestrowane ręcznie na papierze oraz elektronicznie za pomocą programu statystycznego (SPSS).

Przebieg pracy medycznej i mechanicznej trombektomii. Dożylną alteplazę podaje się w ciągu 4,5 godziny kwalifikującym się pacjentom po modelu statku lub modelu kroplówki i statku z medianą docelowego czasu DTN poniżej 35 minut. Docelowy czas od przybycia do szpitala do CSC do nakłucia pachwiny wynosi 80 minut lub mniej, a od wyjściowego neuroobrazowania badania do pierwszej reperfuzji wynosi 90 minut lub mniej. MT wykonuje się za pomocą stentów lub aspiracji skrzepliny. Zastosowanie znieczulenia ogólnego lub świadomej sedacji pozostaje w gestii personelu neurointerwencyjnego, ale świadoma sedacja jest preferowana w stosunku do intubacji (30,31). Podczas zabiegu stale monitorowane jest ciśnienie krwi i parametry życiowe. Pacjenci są przyjmowani na oddziałach ostrych udarów mózgu (lub w razie potrzeby na OIT) i leczeni zgodnie z wytycznymi Europejskiej Organizacji Udaru Mózgu (ESO)(32)

Ocena kliniczna i neuroobrazowa Wszyscy uczestnicy mają standardowe oceny cech demograficznych, historii medycznej, wartości laboratoryjnych i ciężkości udaru za pomocą wyniku NIHSS w momencie przyjęcia. Metryki czasu od początku udaru do różnych interwencji diagnostycznych i terapeutycznych będą rejestrowane podczas ostrej fazy. Podstawowe neuroobrazowanie może obejmować niewyraźnie tomografię komputerową głowy bez kontrastu (NCCT) plus CTA, wieloparametryczny MR lub perfuzyjną CT (CTP), jeśli MR nie jest dostępny. U pacjentów, u których badanie okluzji naczyniowej potwierdzające okluzję kwalifikującą zostało wykonane po upływie 4,5 godziny od ostatniego dołka lub gdy zespół neurointerwencyjny nie jest od razu dostępny w szpitalu, przed leczeniem wewnątrznaczyniowym zaleca się wykonanie wieloparametrycznej MR lub CTP, chociaż decyzję o leczeniu podejmuje się dopiero po kryteria punktacji ASPECTS. Kontrolne badania NCCT lub MR wykonuje się w ciągu 24 godzin w celu oceny objętości zawału i wykluczenia krwotoku śródczaszkowego lub obrzęku złośliwego. CTA, MRA lub TCD stosuje się w celu potwierdzenia utrzymującej się rewaskularyzacji naczynia po 24 godzinach.

Protokół CTP przeprowadza się na 64-detektorowym skanerze (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, USA) i obejmuje mapy perfuzji CBF, CBV, MTT i TMax. Protokół MR jest przeprowadzany na 3 Tesla Siemens Magneton Verio z 32-kanałową cewką nagłowną. Obrazy MR obejmują osiowe echo mózgowe SWI/EPI z przypomnieniem gradientu (GRE), DWI, obrazowanie inwersji odzyskiwania tłumienia płynów (FLAIR), angio MR TOF, dMRA (angiografia dynamicznego rezonansu magnetycznego po kontraście) oraz badanie perfuzji, które przeprowadza się natychmiast po badaniu dynamicznym. Wszystkie obrazy są anonimizowane i przechowywane w formacie DICOM. Zaślepieni badacze co do wyników klinicznych i monitorowania SEP rozstrzygają wszystkie badania neuroobrazowe. Badacze zajmujący się obrazowaniem przeprowadzają wizualną analizę zmiennych jakościowych i analizę ilościową zmiennych po przetworzeniu: przepuszczalność pierwszego przejścia i mapy perfuzji. Postprocessing sekwencji DWI i perfuzji odbywa się za pomocą platformy Olea Sphere. Ponadto oprogramowanie RAPID (iSchemaView, Redwood City, CA) jest wykorzystywane do obliczania objętości zmian niedokrwiennych w fazie początkowej i kontrolnej na mapach MR-DWI lub CTP-rCBF oraz do automatycznej oceny wyniku ASPECTS w NCCT i DWI-MR.

Zmienne obrazowania przed zabiegiem obejmują wyjściową objętość i lokalizację rdzenia niedokrwienia i tkanki z obniżoną perfuzją, nasilenie hipoperfuzji, miejsce okluzji i stopień zabezpieczenia zgodnie z Arterial Collateral Grading Scale (ACG), jeśli CTA lub przy użyciu ASITN/SIR Collateral Grading Skala systemu w przypadku wykonania dMRA. Obrazy kontrolne obejmują objętość i lokalizację zmiany niedokrwiennej, transformację krwotoczną i stan tętnic.

Badania: Monitorowanie SEP Rejestracja potencjałów wywołanych prowadzona jest przez system monitoringu śródoperacyjnego OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). Rejestracja SEP jest inicjowana na izbie przyjęć lub w kombinezonie przed nakłuciem pachwiny i leczeniem wewnątrznaczyniowym i jest ciągła w trakcie zabiegu. Ponieważ podczas reperfuzji mogą wystąpić również uszkodzenia neurologiczne (33), zapisy SEP są przedłużane do momentu opuszczenia przez pacjenta sali angiografii i przeniesienia go na oddział ostrego udaru mózgu.

Oba nerwy pośrodkowe będą stymulowane na nadgarstku za pomocą powierzchniowych elektrod samoprzylepnych. Badacze stosują stymulację supramaksymalną definiowaną jako intensywność, która powoduje dostrzegalny wzrokowo ruch stymulowanej kończyny. Badacze stosują impulsy elektryczne o fali prostokątnej o czasie trwania 0,2 ms i częstotliwości 5,7 Hz. Badacze zastosowali częstotliwość 6,7 Hz, jeśli jest to wymagane zgodnie ze stosunkiem sygnału do szumu. SEP są rejestrowane w sposób referencyjny z pozycji C3' (stymulacja prawego nerwu pośrodkowego) i C4' (stymulacja lewego nerwu pośrodkowego) oraz z elektrody odniesienia w Fpz (międzynarodowy system 10-20) lub elektrodach Cz' (2 cm za Cz ). Badacze stosują elektrody igłowe u przytomnych pacjentów lub elektrody „korkociągowe” u pacjentów w znieczuleniu ogólnym podczas zabiegu trombektomii (ryc. 1). Sygnał filtrowano cyfrowo (pasmo przepustowe 5-200 Hz) i analizowano w oknie czasowym 80 ms po bodźcu. Uśredniono dwadzieścia do stu pięćdziesięciu prób w zależności od stosunku sygnału do szumu.

Sygnałem docelowym jest obecność odpowiedzi N20 po tej samej stronie od miejsca udaru. Po drugie, badacze mierzą również amplitudę i latencję odpowiedzi N20 zarówno po tej samej, jak i po przeciwnej stronie miejsca udaru. Ślady SEP zostały przeanalizowane w momencie ich zarejestrowania przez egzaminatorów. Później zostały one również przeanalizowane przez innego zaślepionego badacza pod kątem wyników klinicznych i monitorowania SEP.

Nie można wykonać motorycznych potencjałów wywołanych, ponieważ pacjenci są obudzeni podczas zabiegu wewnątrznaczyniowego zgodnie z aktualnym standardem opieki

Pierwszorzędowy wynik Pierwszorzędowym wynikiem jest funkcjonalna niezależność po 7 dniach lub wypisanie ze szpitala, określona przez wynik 0-2 w zmodyfikowanej skali Rankina. Ten wczesny i bardziej realistyczny wynik ma bardzo wysoką korelację z zależnością funkcjonalną po 90 dniach (Davalos A i in. Lancet Neurol 2017). Lokalni certyfikowani asesorzy, którzy nie są świadomi wyników monitorowania SEP, oceniają główną zmienną wynikową u każdego pacjenta za pomocą ustrukturyzowanego wywiadu.

Wyniki drugorzędowe Drugorzędowe wyniki kliniczne to główny wynik oceniany po 90 dniach, stopień niepełnosprawności po 7 dniach i 90 dniach, zgodnie z rozkładem wyników w zmodyfikowanej skali Rankina (analiza przesunięcia), ciężka niepełnosprawność (5 punktów) i zgon (ocena 6) są łączone w jedną, najgorszą kategorię; wczesna dramatyczna odpowiedź na leczenie (zdefiniowana jako spadek wyniku NIHSS o 8 lub więcej punktów od wartości wyjściowej lub wynik NIHSS z 0 do 2 po 24 godzinach); oraz poprawa neurologiczna po 24 godzinach zdefiniowana jako spadek wyniku NIHSS o 4 lub więcej punktów od wartości wyjściowej).

Drugorzędowymi zmiennymi neuroobrazowania są osądzona objętość zawału na CT lub MRI po 24 godzinach; rewaskularyzacja pozabiegowa sklasyfikowana jako zmodyfikowana skala TICI 2b lub 3 (wskazująca na reperfuzję ponad 50% dotkniętego obszaru); stopień rewaskularyzacji naczyń w angiografii CT (CTA) lub angiografii MR (MRA) po 24 godzinach za pomocą skali AOL lub TCD za pomocą skali TIMI. W podgrupie pacjentów z multimodalną MR lub CTP przed i po MT, odzysk perfuzji tkankowej zostanie obliczony jako wskaźnik reperfuzji (TMax6s przed MT x TMax6s po MT)/TMax6s przed MT). Ostatnio badane są również podstawowe zmienne obrazowania jako potencjalne czynniki prognostyczne powrotu do zdrowia

Zmienne dotyczące bezpieczeństwa Wyniki dotyczące bezpieczeństwa to odsetek zgonów i objawowych krwotoków śródczaszkowych po 90 dniach, co potwierdzono za pomocą neuroobrazowania (CT lub MRI) ocenianego przez zaślepionych badaczy, zgodnie z definicją stosowaną w badaniu Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS- BARDZO). Oceniający stosują również definicję objawowego krwotoku śródczaszkowego, która została zastosowana w drugim europejsko-australijskim badaniu dotyczącym ostrego udaru mózgu (ECASS II). Niezależny badacz ocenia powikłania związane z zabiegiem. Odnotowuje się również wahania ciśnienia krwi podczas zabiegu.

Analiza statystyczna Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone na wszystkich monitorowanych pacjentach (analiza wykonalności). Podstawową miarą wielkości efektu będzie nieskorygowana czułość i swoistość (oraz ich 95% przedział ufności) odpowiedzi N20 na SEP przed MT w przewidywaniu niezależności funkcjonalnej po 7 dniach lub przy wypisie, jeśli wcześniej, po leczeniu u pacjentów z ostrym udarem mózgu i zamknięcie dużego naczynia przedniego.

Zgodnie z naszymi wstępnymi wynikami, z góry ustalona wielkość efektu to prawdziwie dodatni wskaźnik pozytywnej detekcji (niezależność funkcjonalna) > 92% (czułość) zachowujący dobry wskaźnik prawdziwie ujemnej detekcji negatywnej (zależność funkcjonalna) > 90% (ujemna predykcja wartość). W celu utrzymania 95% niskich przedziałów ufności powyżej 85% w obu proporcjach i biorąc pod uwagę wskaźnik negatywnej detekcji wynoszący 28,6%, potrzebnych jest 228 pacjentów, 65 bez odpowiedzi N20 i 163 z pozytywną detekcją odpowiedzi N20. Skorygowana wartość predykcyjna biomarkera N20 dotycząca niezależności funkcjonalnej po MT zostanie przeanalizowana za pomocą binarnej regresji logistycznej, a jej wartość predykcyjna dla pełnego zakresu niepełnosprawności (analiza przesunięcia) za pomocą porządkowej regresji logistycznej. Badacze skonstruują różne modele regresji z innymi predyktorami klinicznymi dostępnymi w warunkach przedszpitalnych oraz z tymi określonymi po przyjęciu do szpitala, w tym z klinicznymi i łatwymi do oceny predyktorami obrazowymi. Ta analiza zapewni niezależną moc predykcyjną odpowiedzi N20 dla potencjalnego podejmowania decyzji dotyczących leczenia. Badacze ocenią również predykcyjny efekt binarny N20 w funkcji czasu od wystąpienia objawów do pierwszej stymulacji SEP oraz w funkcji czasu od wystąpienia objawów do rewaskularyzacji. Wtórne analizy będą obejmować nieskorygowane powiązanie odpowiedzi N20 z wtórnymi wynikami klinicznymi i neuroobrazowania oraz zmiennymi bezpieczeństwa.