Estudo PROMISE (monitoramento de potenciais evocados somatossensoriais durante AVC isquêmico agudo) (PROMISE)

PROMISE (monitoramento de potenciais evocados somatossensoriais durante o AVC isquêmico agudo) é um estudo prospectivo, observacional e de centro único de monitoramento de potenciais evocados somatossensoriais (PEEs) com avaliação clínica e de neuroimagem cega de uma coorte de pacientes com AVC isquêmico agudo submetidos a trombectomia mecânica endovascular (MT ). O estudo é conduzido sob protocolos de rotina clínica seguindo as diretrizes da ESO e da ASA (29). Todos os pacientes, ou seus representantes, fornecem consentimento informado por escrito para usar seus dados clínicos para fins de pesquisa.

O estudo foi desenhado para confirmar em uma grande coorte uma hipótese diagnóstica previamente testada em um estudo acadêmico piloto. A invenção, como solução para um problema tecnológico específico, novidade, utilidade e não obviedade, foi protegida por uma patente europeia. O estudo piloto foi fundado por nossa instituição acadêmica. Este estudo confirmatório visa validar a presença da resposta N20 no monitoramento de SEPs antes e durante a trombectomia mecânica (MT) como um biomarcador não invasivo e útil de recuperação funcional após MT.

O período de recrutamento de pacientes começou em fevereiro de 2018 e estará aberto até junho de 2020, uma vez que o término do projeto está previsto para dezembro de 2020. Os pacientes elegíveis são maiores de 18 anos com uma pontuação igual ou inferior a 2 na Escala de Rankin modificada e uma oclusão na circulação anterior (segmento M1 ou M2 da artéria cerebral média com ou sem estenose significativa da artéria carótida interna (ICA) ipsilateral ou oclusão diagnosticada por angiografia por TC (CTA) ou angio-MRI) O local do estudo é um centro de AVC abrangente certificado (CSC) que trata mais de 500 pacientes com AVC agudo e realiza mais de 100 procedimentos de trombectomia mecânica por AVC anualmente e é composto por neurointervencionistas treinados técnica.

Estima-se que uma amostra de 228 pacientes seja necessária para demonstrar a utilidade dos SEPs. Eles serão recrutados de pacientes com AVC agudo submetidos a trombectomia urgente em nosso centro. Os dados do paciente serão registrados manualmente em papel e eletronicamente com um programa estatístico (SPSS).

Fluxo de trabalho de tratamento médico e trombectomia mecânica. A alteplase intravenosa é administrada dentro de 4,5 horas em pacientes elegíveis seguindo um modelo de envio ou gotejamento e envio com um tempo mediano alvo de DTN inferior a 35 min. O tempo alvo desde a chegada ao hospital no CSC até a punção na virilha é de 80 minutos ou menos e desde a neuroimagem inicial do estudo até a primeira reperfusão é de 90 minutos ou menos. A MT é realizada com stent retrievers ou tromboaspiração. O uso de anestesia geral ou sedação consciente fica a critério da equipe de neurointervenção, mas a sedação consciente é preferível à intubação (30,31). A PA e os sinais vitais são continuamente monitorados durante o procedimento. Os pacientes são internados em unidades de AVC agudo (ou UTI, se necessário) e tratados de acordo com as diretrizes da European Stroke Organization ESO(32)

Avaliações clínicas e de neuroimagem Todos os participantes têm avaliações padronizadas de características demográficas, histórico médico, valores laboratoriais e gravidade do AVC por meio do escore NIHSS no momento da admissão. Métricas de tempo desde o início do AVC até diferentes intervenções de diagnóstico e tratamento serão registradas durante a fase aguda. A neuroimagem basal pode ser indistintamente tomografia computadorizada de crânio sem contraste (NCCT) mais CTA, RM multiparamétrica ou TC de perfusão (CTP) se a RM não estiver disponível. Em pacientes cujo estudo de oclusão vascular confirmando a oclusão qualificada é realizado após 4,5 horas da última consulta ou quando a equipe de neurointervenção não está imediatamente disponível no hospital, RM multiparamétrica ou CTP são recomendados antes do tratamento endovascular, embora a decisão do tratamento seja tomada apenas após os critérios de pontuação ASPECTS. Exames de NCCT ou RM de acompanhamento são realizados dentro de 24 horas para avaliação do volume do infarto e para descartar hemorragia intracraniana ou edema maligno. CTA, MRA ou TCD são usados ​​para confirmar a revascularização persistente do vaso em 24 horas.

O protocolo CTP é realizado em um scanner de 64 detectores (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, EUA) e inclui mapas de perfusão CBF, CBV, MTT e TMax. O protocolo MR é realizado em um 3 Tesla Siemens Magneton Verio com uma bobina de cabeça de 32 canais. As imagens de RM incluem SWI/EPI axial do cérebro com eco recordado por gradiente (GRE), DWI, imagem de recuperação de inversão de atenuação de fluido (FLAIR), Angio MR TOF, dMRA (angiografia por RM dinâmica pós-contraste) e estudo de perfusão, que é realizado imediatamente após o estudo dinâmico. Todas as imagens são anonimizadas e armazenadas no formato DICOM. Investigadores cegos para o resultado clínico e monitoramento de SEPs julgam todos os estudos de neuroimagem. Os investigadores de imagem realizam uma análise visual de variáveis ​​qualitativas e uma análise quantitativa de variáveis ​​pós-processadas: permeabilidade de primeira passagem e mapas de perfusão. O pós-processamento de DWI e as sequências de perfusão são feitos usando a plataforma Olea Sphere. Além disso, o software RAPID (iSchemaView, Redwood City, CA) é usado para linha de base emergente e cálculo de volume de lesão isquêmica de acompanhamento em mapas MR-DWI ou CTP-rCBF e para avaliação automática da pontuação ASPECTS em NCCT e DWI-MR.

As variáveis ​​de imagem pré-procedimento incluem volume e localização do núcleo isquêmico e tecido hipoperfundido na linha de base, gravidade da hipoperfusão, local da oclusão e grau de colaterais de acordo com a Arterial Collateral Grading Scale (ACG) se CTA ou usando o ASITN/SIR Collateral Grading Escala do sistema se dMRA for realizado. Imagens de acompanhamento incluem volume e localização da lesão isquêmica, transformação hemorrágica e estado arterial.

Teste: monitoramento de SEPs Os registros de potenciais evocados são realizados pelo sistema de monitoramento intraoperatório OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). Os registros dos PES são iniciados no pronto-socorro ou no angiosuit antes da punção inguinal e tratamento endovascular, e contínuos durante o procedimento. Como também pode haver dano neurológico durante a reperfusão (33), os registros dos PES são prolongados até que o paciente saia da sala de angiografia e seja transferido para a Unidade de AVC Agudo.

Ambos os nervos medianos serão estimulados no punho por meio de eletrodos adesivos de superfície. Os investigadores usam estimulação supramáxima definida como a intensidade que causa movimento visualmente perceptível do membro estimulado. Os investigadores aplicam pulsos elétricos de onda quadrada de 0,2 ms de duração a uma frequência de 5,7 Hz. Os investigadores usaram uma taxa de 6,7 Hz se for necessário de acordo com a relação sinal-ruído. Os SEPs são registrados de maneira referencial nas posições C3' (estimulação do nervo mediano direito) e C4' (estimulação do nervo mediano esquerdo) e de um eletrodo de referência em Fpz (sistema internacional 10-20) ou eletrodos Cz' (2 cm atrás de Cz ). Os investigadores usam eletrodos de agulha em pacientes conscientes ou eletrodos "saca de cortiça" em pacientes sob anestesia geral durante o procedimento de trombectomia (Figura 1). O sinal foi filtrado digitalmente (passagem de banda de 5-200 Hz) e analisado em uma janela de tempo de 80 ms após o estímulo. Foi calculada a média de vinte a cento e cinquenta tentativas, dependendo da relação sinal-ruído.

O sinal alvo é a presença de resposta N20 ipsilateral ao local do derrame. Secundariamente, os investigadores também medem a amplitude e a latência da resposta N20 tanto ipsilateral quanto contralateral ao local do AVC. Os traçados dos SEPs foram analisados ​​no momento de seu registro pelos examinadores. Posteriormente, eles também foram analisados ​​por outro investigador cego quanto ao desfecho clínico e monitoramento dos SEPs.

Os potenciais evocados motores não podem ser realizados porque os pacientes são acordados durante o procedimento endovascular de acordo com o padrão de atendimento atual

Desfecho primário O desfecho primário é a independência funcional em 7 dias ou alta, definida pela pontuação da escala modificada de Rankin 0-2. Este resultado precoce e mais viável tem uma correlação muito alta com a dependência funcional em 90 dias (Davalos A et al. Lancet Neurol 2017). Avaliadores certificados locais que desconhecem os achados do monitoramento dos SEPs avaliam a variável de desfecho primário em cada paciente por meio de uma entrevista estruturada.

Desfechos secundários Desfechos clínicos secundários são o desfecho primário avaliado em 90 dias, a gravidade da incapacidade em 7 dias e 90 dias, de acordo com a distribuição dos escores na escala de Rankin modificada (análise de shift), incapacidade grave (escore de 5) e óbito (pontuação de 6) são combinados em uma única categoria pior; resposta dramática precoce ao tratamento (definida como uma diminuição na pontuação NIHSS de 8 ou mais pontos desde o início ou uma pontuação NIHSS de 0 a 2 em 24 horas); e melhora neurológica em 24 horas definida como uma diminuição no escore NIHSS de 4 ou mais pontos desde o início).

Variáveis ​​secundárias de neuroimagem são volume de infarto avaliado em TC ou RM em 24 horas; revascularização pós-procedimento classificada como escala TICI modificada 2b ou 3 (indicando reperfusão de mais de 50% do território acometido); grau de revascularização do vaso na angiografia por TC (CTA) ou angiografia por RM (ARM) em 24 horas usando a escala AOL ou TCD usando o escore TIMI. Em um subgrupo de pacientes com RM multimodal pré e pós-MT ou CTP, será calculada a recuperação da perfusão tecidual como o índice de reperfusão (TMax6s pré-MT x TMax6s pós-MT)/TMax6s pré-MT). Ultimamente, variáveis ​​basais de imagem também são estudadas como potenciais preditores de recuperação

Variáveis ​​de segurança Desfechos de segurança são as taxas de morte e hemorragia intracraniana sintomática em 90 dias, conforme confirmado em neuroimagem (TC ou RM) avaliada por investigadores cegos, de acordo com a definição usada no Estudo de Implementação Segura de Trombólise no Monitoramento de AVC (SITS- MAIORIA). Os avaliadores também usam a definição de hemorragia intracraniana sintomática que foi usada no segundo Estudo Europeu-Australásio de AVC Agudo (ECASS II). Um investigador independente avalia as complicações relacionadas ao procedimento. As variações da pressão arterial durante o procedimento também são registradas.

Análise Estatística Todas as análises serão realizadas no total de pacientes monitorados (análise de viabilidade). A medida primária do tamanho do efeito será a sensibilidade e especificidade não ajustadas (e seu IC de 95%) da resposta N20 em SEPs antes da MT em prever a independência funcional em 7 dias ou na alta se antes após o tratamento em pacientes com AVC agudo e oclusão anterior de grandes vasos.

De acordo com nossos resultados preliminares, o tamanho do efeito preestabelecido é uma taxa de verdadeiro-positivo de detecção positiva (independência funcional) de > 92% (sensibilidade), retendo uma boa taxa de verdadeiro-negativo de detecção negativa (dependência funcional) > 90% (preditivo negativo valor). Para manter os intervalos de confiança baixos de 95% acima de 85% em ambas as proporções, e considerando uma taxa de detecção negativa de 28,6%, são necessários 228 pacientes, 65 sem resposta N20 e 163 com detecção positiva de resposta N20. O valor preditivo ajustado do biomarcador N20 na independência funcional após TM será analisado por regressão logística binária e seu valor preditivo em toda a gama de incapacidade (análise de turno) por regressão logística ordinal. Os investigadores construirão diferentes modelos de regressão com outros preditores clínicos disponíveis no ambiente pré-hospitalar e com aqueles determinados após a admissão hospitalar, incluindo preditores de imagem clínicos e facilmente avaliáveis. Essa análise fornecerá o poder preditivo independente da resposta N20 para uma possível tomada de decisão de tratamento. Os investigadores também avaliarão o efeito preditivo binário do N20 em função do tempo desde o início dos sintomas até a primeira estimulação do SEP e como uma função do tempo desde o início dos sintomas até a revascularização. As análises secundárias incluirão associação não ajustada da resposta N20 com desfechos clínicos e de neuroimagem secundários e variáveis ​​de segurança.