PROMISE-Studie (Überwachung somatosensorisch evozierter Potenziale während des akuten ischämischen Schlaganfalls). (PROMISE)

PROMISE (somatosensory evoked PotEntials MonItoring during the acute ischämischer Schlaganfall) ist eine prospektive, monozentrische Beobachtungsstudie zur Überwachung somatosensorisch evozierter Potenziale (SEPs) mit verblindeter klinischer und bildgebender Auswertung einer Kohorte von Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, die sich einer endovaskulären mechanischen Thrombektomie (MT ). Die Studie wird nach klinischen Routineprotokollen gemäß den ESO- und ASA-Richtlinien durchgeführt (29). Alle Patienten oder ihre Stellvertreter geben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Verwendung ihrer klinischen Daten für Forschungszwecke.

Die Studie wurde entwickelt, um in einer großen Kohorte eine diagnostische Hypothese zu bestätigen, die zuvor in einer akademischen Pilotstudie getestet wurde. Die Erfindung wurde als Lösung für ein bestimmtes technologisches Problem, Neuheit, Nützlichkeit und Nicht-Naheliegen durch ein europäisches Patent geschützt. Die Pilotstudie wurde von unserer akademischen Institution gegründet. Diese Bestätigungsstudie zielt darauf ab, das Vorhandensein der N20-Reaktion bei der SEP-Überwachung vor und während der mechanischen Thrombektomie (MT) als nicht-invasiven und nützlichen Biomarker für die funktionelle Erholung nach MT zu validieren.

Die Rekrutierungsperiode für Patienten hat im Februar 2018 begonnen und wird bis Juni 2020 dauern, da das Projektende für Dezember 2020 erwartet wird. Geeignete Patienten sind älter als 18 Jahre mit einem Wert von 2 oder weniger auf der modifizierten Rankin-Skala und einem Verschluss im vorderen Kreislauf (M1- oder M2-Segment der mittleren Hirnarterie mit oder ohne ipsilaterale A. carotis interna (ICA) mit signifikanter Stenose oder Okklusion diagnostiziert durch CT-Angiographie (CTA) oder Angio-MRT) Das Studienzentrum ist ein zertifiziertes umfassendes Schlaganfallzentrum (CSC), das mehr als 500 Patienten mit akutem Schlaganfall behandelt und jährlich mehr als 100 mechanische Schlaganfall-Thrombektomie-Verfahren durchführt und von geschultem neurointerventionellem Personal besetzt ist Technik.

Es wurde geschätzt, dass eine Stichprobe von 228 Patienten erforderlich ist, um den Nutzen von SEPs zu demonstrieren. Sie werden aus akuten Schlaganfallpatienten rekrutiert, die in unserem Zentrum einer dringenden Thrombektomie unterzogen werden. Die Patientendaten werden manuell auf Papier und elektronisch mit einem Statistikprogramm (SPSS) erfasst.

Arbeitsablauf bei medizinischer Behandlung und mechanischer Thrombektomie. Intravenöse Alteplase wird bei geeigneten Patienten innerhalb von 4,5 Stunden nach einem Modellschiff oder Tropf- und Schiffsmodell mit einer mittleren DTN-Zielzeit von weniger als 35 Minuten verabreicht. Die Zielzeit von der Ankunft im Krankenhaus im CSC bis zur Leistenpunktion beträgt 80 Minuten oder weniger und von der Neuroimaging zu Studienbeginn bis zur ersten Reperfusion 90 Minuten oder weniger. Die MT wird mit Stent-Retrievern oder Thrombusaspiration durchgeführt. Die Anwendung einer Vollnarkose oder bewussten Sedierung liegt im Ermessen des neurointerventionellen Personals, aber bewusste Sedierung wird der Intubation vorgezogen (30,31). Blutdruck und Vitalfunktionen werden während des Eingriffs kontinuierlich überwacht. Die Patienten werden in Schlaganfallstationen (oder bei Bedarf auf der Intensivstation) aufgenommen und gemäß den Richtlinien der European Stroke Organization ESO(32) behandelt.

Klinische und bildgebende Beurteilungen Alle Teilnehmer verfügen zum Zeitpunkt der Aufnahme über Standardbeurteilungen der demografischen Merkmale, der Krankengeschichte, der Laborwerte und der Schlaganfallschwere anhand des NIHSS-Scores. Zeitmetriken vom Beginn des Schlaganfalls bis zu verschiedenen Diagnose- und Behandlungsinterventionen werden während der Akutphase aufgezeichnet. Die basale Neurobildgebung kann eine undeutliche Kopf-Computertomographie (NCCT) ohne Kontrastmittel plus CTA, multiparametrische MR oder Perfusions-CT (CTP) sein, wenn keine MR verfügbar ist. Bei Patienten, deren vaskuläre Okklusionsstudie, die einen qualifizierenden Verschluss bestätigt, mehr als 4,5 Stunden nach der letzten Untersuchung durchgeführt wird oder wenn das neurointerventionelle Team nicht sofort im Krankenhaus verfügbar ist, wird vor der endovaskulären Behandlung eine multiparametrische MR oder CTP empfohlen, obwohl die Behandlungsentscheidung erst danach getroffen wird die ASPECTS-Bewertungskriterien. Follow-up-NCCT- oder MR-Scans werden innerhalb von 24 Stunden zur Beurteilung des Infarktvolumens und zum Ausschluss einer intrakraniellen Blutung oder eines malignen Ödems durchgeführt. CTA, MRA oder TCD werden verwendet, um eine anhaltende Gefäßrevaskularisation nach 24 Stunden zu bestätigen.

Das CTP-Protokoll wird auf einem 64-Detektor-Scanner (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, USA) durchgeführt und umfasst CBF-, CBV-, MTT- und TMax-Perfusionskarten. Das MR-Protokoll wird auf einem 3 Tesla Siemens Magneton Verio mit einer 32-Kanal-Kopfspule durchgeführt. MR-Bilder umfassen axiales SWI/EPI-Gradient Recalled Echo (GRE) des Gehirns, DWI, Fluid Attenuation Inversion Recovery Imaging (FLAIR), Angio MR TOF, dMRA (dynamische Postkontrast-MR-Angiographie) und eine Perfusionsstudie, die unmittelbar nach der dynamischen Untersuchung durchgeführt wird. Alle Bilder werden anonymisiert und im DICOM-Format gespeichert. Verblindete Prüfärzte hinsichtlich klinischer Ergebnisse und SEPs-Überwachung entscheiden über alle Neuroimaging-Studien. Bildgebende Ermittler führen eine visuelle Analyse qualitativer Variablen und eine quantitative Analyse nachbearbeiteter Variablen durch: Firstpass-Permeabilitäts- und Perfusionskarten. Die Nachbearbeitung von DWI- und Perfusionssequenzen erfolgt mithilfe der Olea Sphere-Plattform. Darüber hinaus wird die RAPID-Software (iSchemaView, Redwood City, CA) für die Berechnung des Volumens von Emerging Baseline und Follow-up ischämischer Läsionen auf MR-DWI- oder CTP-rCBF-Karten und für die automatische Bewertung des ASPECTS-Scores auf NCCT und DWI-MR verwendet.

Zu den präprozeduralen Bildgebungsvariablen gehören Volumen und Lage des ischämischen Kerns und des hypoperfundierten Gewebes zu Studienbeginn, Schweregrad der Hypoperfusion, Ort des Verschlusses und Grad der Kollateralen gemäß der Arterial Collateral Grading Scale (ACG) bei CTA oder unter Verwendung der ASITN/SIR Collateral Grading System skalieren, wenn dMRA durchgeführt wird. Follow-up-Bilder umfassen Volumen und Ort der ischämischen Läsion, hämorrhagische Transformation und arteriellen Status.

Testung: SEPs Monitoring Evozierte Potentiale werden mit dem intraoperativen Monitoringsystem OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH) aufgezeichnet. Die SEP-Aufzeichnung wird in der Notaufnahme oder im Angiosuit vor der Leistenpunktion und der endovaskulären Behandlung begonnen und während des Eingriffs kontinuierlich durchgeführt. Da während der Reperfusion auch neurologische Schäden auftreten können (33), werden SEPs-Aufzeichnungen verlängert, bis der Patient den Angiographieraum verlässt und auf die Acute Stroke Unit verlegt wird.

Beide Mittelnerven werden am Handgelenk mittels flächiger Klebeelektroden stimuliert. Die Forscher verwenden eine supramaximale Stimulation, definiert als die Intensität, die eine visuell wahrnehmbare Bewegung der stimulierten Extremität verursacht. Die Ermittler wendeten elektrische Rechteckwellenimpulse von 0,2 ms Dauer bei einer Frequenz von 5,7 Hz an. Die Untersucher verwendeten eine Frequenz von 6,7 Hz, wenn dies aufgrund des Signal-Rausch-Verhältnisses erforderlich ist. SEPs werden referenziell von den Positionen C3' (Stimulation des rechten Medianusnervs) und C4' (Stimulation des linken Medianusnervs) und von einer Referenzelektrode an Fpz- (internationales 10-20-System) oder Cz'-Elektroden (2 cm hinter Cz ). Die Forscher verwenden Nadelelektroden bei wachen Patienten oder „Korkenzieher“-Elektroden bei Patienten unter Vollnarkose während des Thrombektomieverfahrens (Abbildung 1). Das Signal wurde digital gefiltert (5–200 Hz Bandpass) und innerhalb von 80 ms Zeitfenster nach dem Stimulus analysiert. Je nach Signal-Rausch-Verhältnis wurden zwanzig bis einhundertfünfzig Versuche gemittelt.

Das Zielsignal ist das Vorhandensein einer N20-Antwort ipsilateral zur Schlaganfallstelle. Zweitens messen die Ermittler auch die Amplitude und Latenz der N20-Reaktion sowohl ipsilateral als auch kontralateral zur Schlaganfallstelle. SEPs-Spuren wurden zum Zeitpunkt ihrer Aufnahme durch die Untersucher analysiert. Später wurden sie auch von einem anderen verblindeten Prüfarzt hinsichtlich des klinischen Ergebnisses und der SEP-Überwachung analysiert.

Motorisch evozierte Potentiale können nicht durchgeführt werden, da die Patienten während des endovaskulären Eingriffs gemäß dem aktuellen Behandlungsstandard geweckt werden

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist die funktionelle Unabhängigkeit nach 7 Tagen oder Entlassung, definiert durch die modifizierte Rankin-Skala von 0–2. Dieser frühe und praktikablere Endpunkt weist eine sehr hohe Korrelation mit der funktionellen Abhängigkeit nach 90 Tagen auf (Davalos A et al. Lancet Neurol 2017). Lokale zertifizierte Gutachter, denen die Ergebnisse der SEP-Überwachung nicht bekannt sind, bewerten die primäre Ergebnisvariable bei jedem Patienten mittels eines strukturierten Interviews.

Sekundäre Endpunkte Sekundäre klinische Endpunkte sind der primäre Endpunkt, bewertet nach 90 Tagen, der Schweregrad der Behinderung nach 7 Tagen und 90 Tagen, entsprechend der Verteilung der Punkte auf der modifizierten Rankin-Skala (Schichtanalyse), schwere Behinderung (Punktzahl 5) und Tod (6 Punkte) werden zu einer einzigen, schlechtesten Kategorie zusammengefasst; frühes dramatisches Ansprechen auf die Behandlung (definiert als Abnahme des NIHSS-Scores um 8 oder mehr Punkte gegenüber dem Ausgangswert oder ein NIHSS-Score von 0 bis 2 nach 24 Stunden); und neurologische Verbesserung nach 24 Stunden, definiert als eine Abnahme des NIHSS-Scores um 4 oder mehr Punkte gegenüber dem Ausgangswert).

Sekundäre Neuroimaging-Variablen sind das beurteilte Infarktvolumen auf CT oder MRT nach 24 Stunden; postprozedurale Revaskularisation, klassifiziert als modifizierte TICI-Skala 2b oder 3 (was auf eine Reperfusion von mehr als 50 % des betroffenen Gebiets hinweist); Grad der Gefäßrevaskularisierung in der CT-Angiographie (CTA) oder MR-Angiographie (MRA) nach 24 Stunden unter Verwendung der AOL-Skala oder TCD unter Verwendung des TIMI-Scores. In einer Untergruppe von Patienten mit prä- und post-MT multimodaler MR oder CTP wird die Wiederherstellung der Gewebeperfusion als Reperfusionsindex (TMax6s prä-MT x TMax6s post-MT)/TMax6s prä-MT) berechnet. In letzter Zeit werden auch Grundlinien-Bildgebungsvariablen als potenzielle Prädiktoren für die Genesung untersucht

Sicherheitsvariablen Sicherheitsergebnisse sind die Todesraten und symptomatischen intrakraniellen Blutungen nach 90 Tagen, bestätigt durch bildgebende Verfahren (CT oder MRT), die von verblindeten Prüfärzten ausgewertet wurden, gemäß der Definition, die in der Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS- DIE MEISTEN). Die Gutachter verwenden auch die Definition einer symptomatischen intrakraniellen Blutung, die in der zweiten europäisch-australasiatischen Studie zu akutem Schlaganfall (ECASS II) verwendet wurde. Ein unabhängiger Prüfer entscheidet über verfahrensbedingte Komplikationen. Blutdruckschwankungen während des Eingriffs werden ebenfalls aufgezeichnet.

Statistische Analyse Alle Analysen werden an der Gesamtheit der überwachten Patienten durchgeführt (Machbarkeitsanalyse). Das primäre Maß für die Effektgröße ist die nicht angepasste Sensitivität und Spezifität (und ihr 95 %-KI) der N20-Reaktion auf SEPs vor MT bei der Vorhersage der funktionellen Unabhängigkeit nach 7 Tagen oder bei der Entlassung, falls früher nach der Behandlung bei Patienten mit akutem Schlaganfall und anteriorer Verschluss großer Gefäße.

Gemäß unseren vorläufigen Ergebnissen ist die vorab festgelegte Effektgröße eine Richtig-Positiv-Erkennungsrate (funktionelle Unabhängigkeit) von > 92 % (Sensitivität), wobei eine gute Rate von Richtig-Negativ- oder Negativerkennung (funktionelle Abhängigkeit) > 90 % (negativ prädiktiv) beibehalten wird Wert). Um die niedrigen Konfidenzintervalle von 95 % in beiden Anteilen über 85 % zu halten, und unter Berücksichtigung einer Rate negativer Erkennung von 28,6 %, werden 228 Patienten benötigt, 65 ohne N20-Antwort und 163 mit positiver Erkennung einer N20-Antwort. Der angepasste prädiktive Wert des N20-Biomarkers für funktionelle Unabhängigkeit nach MT wird durch binäre logistische Regression und sein prädiktiver Wert für das gesamte Spektrum der Behinderung (Schichtanalyse) durch ordinale logistische Regression analysiert. Die Forscher werden verschiedene Regressionsmodelle mit anderen klinischen Prädiktoren konstruieren, die in der präklinischen Umgebung verfügbar sind, und mit denen, die nach der Krankenhauseinweisung bestimmt werden, einschließlich klinischer und leicht bewertbarer bildgebender Prädiktoren. Diese Analyse wird die unabhängige Vorhersagekraft der N20-Reaktion für eine potenzielle Behandlungsentscheidung liefern. Die Forscher werden auch die prädiktive binäre Wirkung von N20 als Funktion der Zeit vom Einsetzen der Symptome bis zur ersten SEP-Stimulation und als Funktion der Zeit vom Einsetzen der Symptome bis zur Revaskularisierung bewerten. Sekundäre Analysen umfassen eine unbereinigte Assoziation der N20-Reaktion mit sekundären klinischen und neuroimaging-Ergebnissen und Sicherheitsvariablen.