Studie PROMISE (monitorování somatosenzorických evokovaných potenciálů během akutní ischemické mrtvice) (PROMISE)

PROMISE (somatosensory evoked PotEntials Monitoring during the akutní ischemic StrokE) je prospektivní, observační, jednocentrová studie monitorování somatosenzorických evokovaných potenciálů (SEP) se zaslepeným klinickým a neurozobrazovacím hodnocením kohorty pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou podstupujících endovaskulární mechanickou trombektomii (MT ). Studie se provádí podle klinických rutinních protokolů podle pokynů ESO a ASA (29). Všichni pacienti nebo jejich náhradníci poskytují písemný informovaný souhlas s použitím svých klinických údajů pro účely výzkumu.

Studie byla navržena tak, aby potvrdila ve velké kohortě diagnostickou hypotézu dříve testovanou v pilotní akademické studii. Vynález, jako řešení konkrétního technologického problému, novost, užitečnost a nesamozřejmost, je chráněn evropským patentem. Pilotní studie byla založena naší akademickou institucí. Tato potvrzující studie si klade za cíl ověřit přítomnost odpovědi N20 na monitorování SEP před a během mechanické trombektomie (MT) jako neinvazivního a užitečného biomarkeru funkčního zotavení po MT.

Období náboru pacientů začalo v únoru 2018 a bude otevřeno do června 2020, protože konec projektu se očekává v prosinci 2020. Způsobilí pacienti jsou starší 18 let se skóre rovným nebo menším 2 v modifikované Rankinově škále a okluzí v přední cirkulaci (segment M1 nebo M2 střední cerebrální arterie s nebo bez ipsilaterální vnitřní krkavice (ICA), významná stenóza nebo okluze diagnostikovaná pomocí CT angiografie (CTA) nebo angio-MRI) Místo studie je certifikované komplexní iktové centrum (CSC), které léčí více než 500 pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou a ročně provádí více než 100 výkonů mechanických cévních mozkových trombektomií a je obsazeno vyškolenými neurointervenčními technika.

Vzorek 228 pacientů se odhaduje jako nezbytný k prokázání užitečnosti SEP. Budou se rekrutovat z pacientů s akutní mrtvicí, kteří podstoupili urgentní trombektomii v našem centru. Data pacienta budou registrována ručně na papíře a elektronicky statistickým programem (SPSS).

Pracovní postup lékařské léčby a mechanické trombektomie. Intravenózní altepláza se podává do 4,5 hodiny u způsobilých pacientů po modelové lodi nebo kapacím a lodním modelu s cílovým středním časem DTN kratším než 35 minut. Cílová doba od příjezdu do nemocnice do CSC po punkci do třísla je 80 minut nebo méně a od základního neurozobrazení studie do první reperfuze je 90 minut nebo méně. MT se provádí pomocí retrieverů stentu nebo aspirace trombu. Použití celkové anestezie nebo sedace při vědomí je ponecháno na uvážení neurointervenčního personálu, ale upřednostňuje se sedace při vědomí před intubací [30,31]. Během procedury jsou nepřetržitě monitorovány krevní tlak a vitální funkce. Pacienti jsou přijímáni na jednotky pro akutní cévní mozkovou příhodu (nebo v případě potřeby na JIP) a léčeni podle pokynů ESO Evropské organizace pro cévní mozkové příhody (32).

Klinická a neurozobrazovací vyšetření Všichni účastníci mají standardní hodnocení demografických charakteristik, anamnézy, laboratorních hodnot a závažnosti cévní mozkové příhody pomocí skóre NIHSS v okamžiku přijetí. Během akutní fáze budou zaznamenávány časové metriky od začátku iktu po různé diagnostické a léčebné intervence. Bazální neurozobrazení může být nezřetelně nekontrastní počítačová tomografie hlavy (NCCT) plus CTA, multiparametrická MR nebo perfuzní CT (CTP), pokud MR není k dispozici. U pacientů, jejichž studie vaskulární okluze potvrzující kvalifikační okluzi byla provedena po 4,5 hodinách od posledního pozorování nebo když neurointervenční tým není okamžitě dostupný v nemocnici, se před endovaskulární léčbou doporučuje multiparametrická MR nebo CTP, ačkoli rozhodnutí o léčbě je učiněno až po bodová kritéria ASPEKTY. Kontrolní NCCT nebo MR skeny se provádějí do 24 hodin pro posouzení objemu infarktu a pro vyloučení intrakraniálního krvácení nebo maligního edému. CTA, MRA nebo TCD se používají k potvrzení přetrvávající revaskularizace cév po 24 hodinách.

Protokol CTP se provádí na skeneru se 64 detektory (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, USA) a zahrnuje perfuzní mapy CBF, CBV, MTT a TMax. MR protokol se provádí na 3 Tesla Siemens Magneton Verio s 32-kanálovou hlavní cívkou. MR snímky zahrnují axiální mozkové SWI/EPI-gradientem vyvolané echo (GRE), DWI, zobrazení inverze obnovy zeslabení tekutin (FLAIR), Angio MR TOF, dMRA (dynamická postkontrastní MR angiografie) a perfuzní studii, která se provádí bezprostředně po dynamické studii. Všechny obrázky jsou anonymizovány a uloženy ve formátu DICOM. Zaslepení vyšetřovatelé ke klinickému výsledku a monitorování SEP posuzují všechny neurozobrazovací studie. Zobrazovací vyšetřovatelé provádějí vizuální analýzu kvalitativních proměnných a kvantitativní analýzu následně zpracovaných proměnných: permeabilita prvního průchodu a perfuzní mapy. Postproces DWI a perfuzní sekvence se provádějí pomocí platformy Olea Sphere. Kromě toho se software RAPID (iSchemaView, Redwood City, CA) používá k výpočtu základního a následného objemu ischemických lézí na mapách MR-DWI nebo CTP-rCBF a k automatickému vyhodnocení skóre ASPECTS na NCCT a DWI-MR.

Předprocedurální zobrazovací proměnné zahrnují objem a umístění ischemického jádra a hypoperfuzní tkáně na začátku, závažnost hypoperfuze, místo okluze a stupeň kolaterál podle škály arteriálního kolaterálu (ACG) v případě CTA nebo pomocí ASITN/SIR kolaterálního gradingu Systémové měřítko, pokud se provádí dMRA. Následné snímky zahrnují objem a umístění ischemické léze, hemoragickou transformaci a arteriální stav.

Testování: Monitoring SEPs Záznamy evokovaných potenciálů jsou prováděny intraoperačním monitorovacím systémem OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). Záznam SEP se zahajuje na pohotovosti nebo v angiosuitu před punkcí do třísla a endovaskulárním ošetřením a pokračuje během výkonu. Vzhledem k tomu, že během reperfuze může také dojít k neurologickému poškození [33], jsou záznamy SEP prodlouženy, dokud pacient neopustí angiografickou místnost a není převezen na jednotku akutních cévních mozkových příhod.

Oba střední nervy budou stimulovány na zápěstí pomocí povrchových adhezivních elektrod. Vyšetřovatelé používají supramaximální stimulaci definovanou jako intenzitu, která způsobí vizuálně vnímatelný pohyb stimulované končetiny. Vyšetřovatelé aplikují obdélníkové elektrické impulsy o délce 0,2 ms při frekvenci 5,7 Hz. Vyšetřovatelé použili frekvenci 6,7 Hz, pokud je to požadováno podle poměru signálu k šumu. SEP jsou zaznamenávány referenčním způsobem z pozic C3' (stimulace pravého středního nervu) a C4' (stimulace levého středního nervu) a z referenční elektrody na Fpz (mezinárodní systém 10-20) nebo Cz' (2 cm za Cz ). Vyšetřovatelé používají jehlové elektrody u pacientů při vědomí nebo elektrody s „korkovým šroubem“ u pacientů v celkové anestezii během postupu trombektomie (obrázek 1). Signál byl digitálně filtrován (pásmová propust 5-200 Hz) a analyzován v časovém okně 80 ms po stimulu. Dvacet až sto padesát pokusů bylo zprůměrováno v závislosti na poměru signálu k šumu.

Cílovým signálem je přítomnost odpovědi N20 ipsilaterálně k místu mrtvice. Sekundárně vyšetřovatelé také měří amplitudu a latenci odpovědi N20 jak ipsilaterálně, tak kontralaterálně k místu mrtvice. Stopy SEPs byly analyzovány v okamžiku jejich záznamu zkoušejícími. Později byly také analyzovány jiným zaslepeným zkoušejícím na klinické výsledky a monitorování SEP.

Motorické evokované potenciály nelze provést, protože pacienti jsou během endovaskulárního výkonu probuzeni podle současného standardu péče

Primární výsledek Primárním výsledkem je funkční nezávislost po 7 dnech nebo propuštění, definovaná modifikovaným skóre Rankinovy ​​škály 0-2. Tento časný a schůdnější výsledek má velmi vysokou korelaci s funkční závislostí po 90 dnech (Davalos A et al. Lancet Neurol 2017). Místní certifikovaní hodnotitelé, kteří neznají výsledky monitorování SEP, hodnotí primární výstupní proměnnou u každého pacienta prostřednictvím strukturovaného rozhovoru.

Sekundární výsledky Sekundární klinické výsledky jsou primární výsledek hodnocený po 90 dnech, závažnost postižení po 7 dnech a 90 dnech podle distribuce skóre na upravené Rankinově škále (analýza posunu), těžkého postižení (skóre 5) a úmrtí (skóre 6) jsou sloučeny do jediné nejhorší kategorie; časná dramatická odpověď na léčbu (definovaná jako snížení skóre NIHSS o 8 nebo více bodů oproti výchozí hodnotě nebo skóre NIHSS 0 až 2 za 24 hodin); a neurologické zlepšení za 24 hodin definované jako snížení skóre NIHSS o 4 nebo více bodů oproti výchozí hodnotě).

Sekundární neurozobrazovací proměnné jsou odhadovaný objem infarktu na CT nebo MRI za 24 hodin; postprocedurální revaskularizace klasifikovaná jako modifikovaná TICI stupnice 2b nebo 3 (indikující reperfuzi více než 50 % postiženého území); stupeň revaskularizace cév na CT angiografii (CTA) nebo MR angiografii (MRA) za 24 hodin pomocí škály AOL nebo TCD pomocí TIMI skóre. U podskupiny pacientů s pre- a po MT multimodální MR nebo CTP bude vypočtena obnova tkáňové perfuze jako reperfuzní index (TMax6s pre-MT x TMax6s po MT)/TMax6s pre-MT). V poslední době jsou také studovány základní zobrazovací proměnné jako potenciální prediktory zotavení

Bezpečnostní proměnné Výsledky bezpečnosti jsou míry úmrtí a symptomatického intrakraniálního krvácení po 90 dnech, jak bylo potvrzeno neurozobrazením (CT nebo MRI) hodnoceným zaslepenými vyšetřovateli, podle definice použité ve studii Safe Implementation of Trombolysis in Stroke Monitoring Study (SITS- VĚTŠINA). Hodnotitelé také používají definici symptomatického intrakraniálního krvácení, která byla použita ve druhé evropsko-australské studii akutní mrtvice (ECASS II). Nezávislý výzkumník posuzuje komplikace související s výkonem. Zaznamenávají se také změny krevního tlaku během procedury.

Statistická analýza Všechny analýzy budou provedeny u celkového počtu sledovaných pacientů (analýza proveditelnosti). Primárním měřítkem velikosti účinku bude neupravená senzitivita a specificita (a jejich 95% CI) odpovědi N20 na SEP před MT při predikci funkční nezávislosti po 7 dnech nebo při propuštění, pokud dříve po léčbě u pacientů s akutní CMP a okluze přední velké cévy.

Podle našich předběžných výsledků je předem stanovená velikost účinku pravdivě pozitivní míra pozitivní detekce (funkční nezávislost) > 92 % (citlivost) při zachování dobré míry pravdivě negativní nebo negativní detekce (funkční závislost) > 90 % (negativní prediktivní hodnota). Aby se udržely 95% intervaly nízké spolehlivosti nad 85 % v obou poměrech a uvážíme-li míru negativní detekce 28,6 %, je zapotřebí 228 pacientů, 65 bez odpovědi na N20 a 163 s pozitivní detekcí odpovědi na N20. Upravená prediktivní hodnota biomarkeru N20 na funkční nezávislost po MT bude analyzována binární logistickou regresí a její prediktivní hodnota na plný rozsah postižení (analýza posunu) ordinální logistickou regresí. Vyšetřovatelé zkonstruují různé regresní modely s dalšími klinickými prediktory dostupnými v přednemocničním prostředí a s těmi, které jsou určeny po přijetí do nemocnice, včetně klinických a snadno hodnotitelných zobrazovacích prediktorů. Tato analýza poskytne nezávislou prediktivní schopnost odpovědi N20 pro potenciální rozhodování o léčbě. Výzkumníci také vyhodnotí prediktivní binární účinek N20 jako funkci času od nástupu symptomů do první stimulace SEP a jako funkci času od nástupu symptomů do revaskularizace. Sekundární analýzy budou zahrnovat neupravenou asociaci odpovědi N20 se sekundárními klinickými a neurozobrazovacími výsledky a bezpečnostními proměnnými.