Studio PROMISE (Somatosensory Evoked POtEntials Monitoring During Acute Ischemic StrokE) (PROMISE)

PROMISE (somatosensory evocated PotEntials MonItoring during the acute ischemic StrokE) è uno studio prospettico, osservazionale, monocentrico sul monitoraggio dei potenziali evocati somatosensoriali (SEP) con valutazione clinica e di neuroimaging in cieco di una coorte di pazienti con ictus ischemico acuto sottoposti a trombectomia meccanica endovascolare (MT) ). Lo studio è condotto secondo protocolli clinici di routine seguendo le linee guida ESO e ASA (29). Tutti i pazienti, o i loro surrogati, forniscono il consenso informato scritto per l'utilizzo dei propri dati clinici ai fini della ricerca.

Lo studio è stato progettato per confermare in un'ampia coorte un'ipotesi diagnostica precedentemente testata in uno studio accademico pilota. L'invenzione, come soluzione ad uno specifico problema tecnologico, novità, utilità e non ovvietà, è stata protetta da brevetto europeo. Lo studio pilota è stato fondato dalla nostra istituzione accademica. Questo studio di conferma mira a convalidare la presenza della risposta N20 sul monitoraggio dei SEP prima e durante la trombectomia meccanica (MT) come biomarcatore non invasivo e utile del recupero funzionale dopo MT.

Il periodo di reclutamento dei pazienti è iniziato a febbraio 2018 e sarà aperto fino a giugno 2020 poiché la fine del progetto è prevista per dicembre 2020. I pazienti idonei hanno più di 18 anni con un punteggio uguale o inferiore a 2 nella scala Rankin modificata e un'occlusione nella circolazione anteriore (segmento M1 o M2 dell'arteria cerebrale media con o senza stenosi significativa dell'arteria carotide interna ipsilaterale (ICA) o occlusione diagnosticata mediante angiografia TC (CTA) o angio-MRI) Il sito dello studio è un centro ictus completo certificato (CSC) che tratta più di 500 pazienti con ictus acuto ed esegue più di 100 procedure di trombectomia meccanica all'anno ed è composto da personale neurointerventistico addestrato tecnica.

Un campione di 228 pazienti è stato ritenuto necessario per dimostrare l'utilità dei SEP. Verranno reclutati da pazienti con ictus acuto sottoposti a trombectomia urgente nel nostro centro. I dati del paziente verranno registrati manualmente su carta ed elettronicamente con un programma statistico (SPSS).

Trattamento medico e flusso di lavoro della trombectomia meccanica. Alteplase per via endovenosa viene somministrato entro 4,5 ore nei pazienti idonei a seguito di un modello di nave o modello di fleboclisi e nave con un tempo mediano target DTN inferiore a 35 min. Il tempo target dall'arrivo in ospedale al CSC alla puntura inguinale è di 80 minuti o meno e dal neuroimaging di base dello studio alla prima riperfusione è di 90 minuti o meno. La MT viene eseguita con stent retriever o aspirazione del trombo. L'uso dell'anestesia generale o della sedazione cosciente è lasciato alla discrezione del personale neurointerventistico, ma la sedazione cosciente è preferita all'intubazione (30,31). La pressione arteriosa e i segni vitali vengono continuamente monitorati durante la procedura. I pazienti sono ricoverati in unità di ictus acuto (o in terapia intensiva se necessario) e trattati seguendo le linee guida dell'ESO dell'Organizzazione europea per l'ictus(32)

Valutazioni cliniche e di neuroimaging Tutti i partecipanti hanno valutazioni standard di caratteristiche demografiche, anamnesi, valori di laboratorio e gravità dell'ictus mediante punteggio NIHSS al momento del ricovero. Le metriche temporali dall'insorgenza dell'ictus ai diversi interventi diagnostici e terapeutici saranno registrate durante la fase acuta. Il neuroimaging basale può essere indistintamente tomografia computerizzata della testa senza contrasto (NCCT) più TC, RM multiparametrica o TC di perfusione (CTP) se la RM non è disponibile. Nei pazienti il ​​cui studio sull'occlusione vascolare che conferma l'occlusione qualificante viene eseguito oltre 4,5 ore dall'ultima visita sana o quando il team di neurointervento non è immediatamente disponibile in ospedale, si raccomanda la RM multiparametrica o la CTP prima del trattamento endovascolare, sebbene la decisione sul trattamento venga presa solo dopo i criteri del punteggio ASPECTS. Le scansioni NCCT o RM di follow-up vengono eseguite entro 24 ore per la valutazione del volume dell'infarto e per escludere l'emorragia intracranica o l'edema maligno. CTA, MRA o TCD vengono utilizzati per confermare la rivascolarizzazione persistente del vaso a 24 ore.

Il protocollo CTP viene eseguito su uno scanner a 64 rivelatori (APV General Electrics, GE Medical Systems; Milwaukee, Wisconsin, USA) e include mappe di perfusione CBF, CBV, MTT e TMax. Il protocollo MR viene eseguito su un Magneton Verio Siemens da 3 Tesla con una Head Coil a 32 canali. Le immagini RM includono l'eco richiamato da gradiente assiale SWI/EPI (GRE), DWI, l'imaging di ripristino dell'inversione dell'attenuazione del fluido (FLAIR), Angio MR TOF, dMRA (angiografia RM post-contrasto dinamica) e lo studio della perfusione, che viene eseguito immediatamente dopo lo studio dinamico. Tutte le immagini sono rese anonime e archiviate in formato DICOM. Gli investigatori in cieco rispetto all'esito clinico e al monitoraggio dei SEP giudicano tutti gli studi di neuroimaging. Gli investigatori di imaging eseguono un'analisi visiva delle variabili qualitative e un'analisi quantitativa delle variabili post-elaborate: permeabilità di primo passaggio e mappe di perfusione. Il post-processo delle sequenze DWI e di perfusione viene eseguito utilizzando la piattaforma Olea Sphere. Inoltre, il software RAPID (iSchemaView, Redwood City, CA) viene utilizzato per il calcolo del volume della lesione ischemica emergente al basale e di follow-up su mappe MR-DWI o CTP-rCBF e per la valutazione automatica del punteggio ASPECTS su NCCT e DWI-MR.

Le variabili di imaging pre-procedurali includono il volume e la posizione del nucleo ischemico e del tessuto ipoperfuso al basale, la gravità dell'ipoperfusione, il sito di occlusione e il grado dei collaterali secondo l'Arterial Collateral Grading Scale (ACG) se CTA o utilizzando l'ASITN/SIR Collateral Grading Scala del sistema se viene eseguito dMRA. Le immagini di follow-up includono il volume e la posizione della lesione ischemica, la trasformazione emorragica e lo stato arterioso.

Test: monitoraggio SEP Le registrazioni dei potenziali evocati vengono eseguite dal sistema di monitoraggio intraoperatorio OSIRIS (Inomed Medizintechnik GmbH). La registrazione dei SEP viene avviata al pronto soccorso o in angiosuit prima della puntura inguinale e del trattamento endovascolare e continua durante la procedura. Poiché durante la riperfusione possono verificarsi anche danni neurologici (33), le registrazioni dei SEP vengono prolungate fino a quando il paziente non lascia la sala angiografica e viene trasferito all'Unità di ictus acuto.

Entrambi i nervi mediani verranno stimolati al polso mediante elettrodi adesivi superficiali. Gli investigatori usano la stimolazione sovramassimale definita come l'intensità che provoca il movimento visivamente percettibile dell'arto stimolato. I ricercatori applicano impulsi elettrici ad onda quadra della durata di 0,2 ms a una frequenza di 5,7 Hz. I ricercatori hanno utilizzato una frequenza di 6,7 Hz se richiesta in base al rapporto segnale/rumore. I SEP sono registrati in modo referenziale dalle posizioni C3' (stimolazione del nervo mediano destro) e C4' (stimolazione del nervo mediano sinistro) e da un elettrodo di riferimento presso gli elettrodi Fpz (sistema internazionale 10-20) o Cz' (2 cm dietro Cz ). Gli investigatori usano elettrodi ad ago in pazienti coscienti o elettrodi a "cavatappi" in pazienti in anestesia generale durante la procedura di trombectomia (Figura 1). Il segnale è stato filtrato digitalmente (5-200 Hz passa-banda) e analizzato entro 80 msec post-stimolo finestra temporale. È stata calcolata una media da venti a centocinquanta prove a seconda del rapporto segnale/rumore.

Il segnale target è la presenza della risposta N20 omolaterale al sito dell'ictus. Secondariamente, i ricercatori misurano anche l'ampiezza e la latenza della risposta N20 sia ipsilaterale che controlaterale al sito dell'ictus. I tracciati dei SEP sono stati analizzati al momento della loro registrazione da parte degli esaminatori. Successivamente, sono stati analizzati anche da un altro ricercatore in cieco per l'esito clinico e il monitoraggio dei SEP.

I potenziali evocati motori non possono essere eseguiti perché i pazienti sono svegli durante la procedura endovascolare secondo l'attuale standard di cura

Outcome primario L'outcome primario è l'indipendenza funzionale a 7 giorni o la dimissione, definita dal punteggio 0-2 della scala Rankin modificata. Questo outcome precoce e più fattibile ha una correlazione molto alta con la dipendenza funzionale a 90 giorni (Davalos A et al. Lancetta Neurol 2017). I valutatori certificati locali che non sono a conoscenza dei risultati del monitoraggio dei PES valutano la variabile di esito primaria in ciascun paziente mediante un'intervista strutturata.

Outcome secondari Gli outcome clinici secondari sono l'outcome primario valutato a 90 giorni, la gravità della disabilità a 7 giorni e a 90 giorni, secondo la distribuzione dei punteggi sulla scala Rankin modificata (shift analysis), la disabilità grave (punteggio pari a 5) e il decesso (punteggio di 6) sono combinati in un'unica categoria peggiore; risposta drammatica precoce al trattamento (definita come una diminuzione del punteggio NIHSS di 8 o più punti rispetto al basale o un punteggio NIHSS da 0 a 2 a 24 ore); e miglioramento neurologico a 24 ore definito come una diminuzione del punteggio NIHSS di 4 o più punti rispetto al basale).

Le variabili secondarie di neuroimaging sono il volume dell'infarto giudicato alla TC o alla RM a 24 ore; rivascolarizzazione postprocedurale classificata come scala TICI modificata 2b o 3 (che indica la riperfusione di oltre il 50% del territorio interessato); grado di rivascolarizzazione del vaso all'angiografia TC (CTA) o all'angiografia RM (MRA) a 24 ore utilizzando la scala AOL o TCD utilizzando il punteggio TIMI. In un sottogruppo di pazienti con MR o CTP multimodale pre e post MT, verrà calcolato il recupero della perfusione tissutale come indice di riperfusione (TMax6s pre-MT x TMax6s post-MT)/TMax6s pre-MT). Ultimamente, anche le variabili di imaging di base vengono studiate come potenziali predittori di recupero

Variabili di sicurezza Gli esiti di sicurezza sono i tassi di morte e di emorragia intracranica sintomatica a 90 giorni, come confermato dalle neuroimmagini (TC o RM) valutate da ricercatori in cieco, secondo la definizione utilizzata nel Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS- PIÙ). I valutatori utilizzano anche la definizione di emorragia intracranica sintomatica che è stata utilizzata nel secondo European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Un investigatore indipendente giudica le complicanze correlate alla procedura. Vengono registrate anche le variazioni della pressione sanguigna durante la procedura.

Analisi statistica Tutte le analisi saranno eseguite sul totale dei pazienti monitorati (analisi di fattibilità). La misura primaria della dimensione dell'effetto sarà la sensibilità e la specificità non aggiustate (e il loro 95% CI) della risposta N20 sui SEP prima della MT nel predire l'indipendenza funzionale a 7 giorni o alla dimissione se prima dopo il trattamento in pazienti con ictus acuto e occlusione anteriore del grosso vaso.

Secondo i nostri risultati preliminari, la dimensione dell'effetto prestabilita è un tasso vero positivo di rilevamento positivo (indipendenza funzionale) di> 92% (sensibilità) mantenendo un buon tasso di vero negativo di rilevamento negativo (dipendenza funzionale)> 90% (predittivo negativo valore). Per mantenere gli intervalli di confidenza bassi del 95% oltre l'85% in entrambe le proporzioni, e considerando un tasso di rilevamento negativo del 28,6%, sono necessari 228 pazienti, 65 senza risposta N20 e 163 con rilevamento positivo della risposta N20. Il valore predittivo aggiustato del biomarcatore N20 sull'indipendenza funzionale dopo MT sarà analizzato mediante regressione logistica binaria e il suo valore predittivo sull'intera gamma di disabilità (analisi di spostamento) mediante regressione logistica ordinale. Gli investigatori costruiranno diversi modelli di regressione con altri predittori clinici disponibili in ambito preospedaliero e con quelli determinati dopo il ricovero ospedaliero, inclusi predittori di imaging clinici e facilmente valutabili. Questa analisi fornirà il potere predittivo indipendente della risposta N20 per un potenziale processo decisionale sul trattamento. Gli investigatori valuteranno anche l'effetto binario predittivo dell'N20 in funzione del tempo dall'insorgenza dei sintomi alla prima stimolazione SEP e in funzione del tempo dall'insorgenza dei sintomi alla rivascolarizzazione. Le analisi secondarie includeranno l'associazione non aggiustata della risposta N20 con esiti secondari clinici e di neuroimaging e variabili di sicurezza.