DNMT SNP:iden vaikutus DNA-metylaatioon primaarisessa ITP:ssä

Immuunitrombosytopenia (ITP) on aikuisten ja lasten immuunivälitteinen hankittu sairaus, jolle on ominaista ohimenevä tai jatkuva verihiutaleiden määrän lasku ja trombosytopenian asteesta riippuen lisääntynyt verenvuotoriski (Rodeghiero et al., 2009). Kansainvälisten ohjeiden mukaan trombosytopenia on perifeerisen veren verihiutaleiden määrä, joka on alle 100 000/ul (Raj, 2017). Verihiutaleiden määrä välillä 100 000/ul - 150 000/ul on usein näennäisesti terveillä ihmisillä (Adibi et al., 2007), ja tämä kynnys vähentää huolta raskauteen liittyvästä lievästä "fysiologisesta" trombosytopeniasta (Neunert et al., 2011).

Immuunitrombosytopenia voi olla primaarista tai sekundaarista. Primaarinen ITP on poissulkemisen diagnoosi. Toissijainen ITP johtuu taustalla olevista sairauksista/tiloista. Toissijaisen ITP:n syitä ovat infektio (CMV, Helicobacter pylori, HCV, HIV, Varicella zoster), systeeminen lupus erythematosus, antifosfolipidioireyhtymä, lääkkeiden aiheuttamat, lymfoproliferatiiviset häiriöt, luuytimensiirron jälkeinen ja rokotuksen jälkeinen (Neunert et al., 2011) .

Primaarinen ITP on hankinnainen autoimmuunisairaus, joka aiheuttaa sekä lisääntynyttä verihiutaleiden tuhoutumista että riittämätöntä verihiutaleiden tuotantoa. Useampi kuin yksi mekanismi voisi myötävaikuttaa tähän, mukaan lukien autoreaktiiviset B-lymfosyytit, Th1/Tc1-polarisaatio, T-soluvälitteinen verihiutaleiden hajoaminen ja epänormaalit kiertävät Treg-solut. Myös DNA:n metylaatio voi osallistua ITP:n patofysiologiaan (Semple et ai., 2010, Wang et ai., 2011).

DNA:n metylaatio on perinnöllinen, stabiili ja myös palautuva tapa DNA:n modifiointiin; se voi säädellä geenin ilmentymistä muuttamatta nukleotidisekvenssejä (Huiyuan et al., 2013). DNA-metylaatiota välittävät DNA-metyylitransferaasit (DNMT). DNMT-ryhmässä on viisi jäsentä, mukaan lukien DNMT3A ja DNMT3B (Okano et ai., 1999). DNMT3A ja DNMT3B katalysoivat de novo -metylaatiota ja ovat tärkeitä DNA-metylaatiomallien muodostumisessa alkiossa ja sikiön kehityksen aikana (Sawalha, 2008).

DNA:n metylaatiostatus osallistuu immuunivasteen säätelyyn, immuunisolujen metylaatiomallin menetys johtaa autoimmuunisairauteen indusoimalla poikkeavaa geeniekspressiota. ITP on autoimmuunisairaus, jossa on monia immuunipuutoksia ja epänormaali DNA-metylaatio, joka liittyy taudin etiologiaan (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, päättelivät, että poikkeava DNA:n metylaatio voi osallistua ITP:n patogeneesiin määrittämällä genomisen DNA:n metyylisytosiinipitoisuuden. He löysivät hypometylaatiokuvion ITP-potilaiden CD4 T-soluista.

DNMT3A- ja DNMT3B-DNA-metyylitransferaaseja koodaavat eri geenit erillisissä kromosomeissa (Sawalha, 2008). DNMT3A-geenissä on monia yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP), jotka voivat vaikuttaa DNMT3A-entsyymin katalyyttiseen aktiivisuuteen, mukaan lukien -448G/A SNP (Zhao et al., 2012). DNMT3B-geenistä on tunnistettu 21 polymorfismia, mukaan lukien -149 C/T SNP ja -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

Aiemmassa tutkimuksessa Assiutin yliopistollisessa sairaalassa (AbdelKader et al., 2018), DNMT3A -448 G/A SNP variantin A alleeli liittyi merkitsevästi primaarisen ITP:n riskin vähenemiseen, kun taas DNMT3B -149C/T SNP variantin T-alleeli liittyi merkittävästi primaarisen ITP:n riskin lähes kaksinkertaiseen lisääntymiseen. Tämän yhteyden taustalla olevaa mekanismia ei kuitenkaan tutkittu. Kirjoittajat suosittelivat tutkimaan DNMT-geenien mRNA-ilmentymistä, DNA-metyylitransferaasien entsymaattista aktiivisuutta, globaalin metyloidun DNA:n kvantifiointia ja/tai primaariseen ITP-patogeneesiin osallistuvien metylaatioherkkien geenien metylaatiostatusta tämän yhteyden ymmärtämiseksi.