A DNMT SNP-k hatása a DNS-metilációra az elsődleges ITP-ben

Az immunthrombocytopenia (ITP) felnőttek és gyermekek immunmediált szerzett betegsége, amelyet a thrombocytaszám átmeneti vagy tartós csökkenése jellemez, és a thrombocytopenia mértékétől függően a vérzés fokozott kockázata (Rodeghiero et al., 2009). A nemzetközi irányelvek a thrombocytopeniát 100 000/uL-nál kisebb perifériás vérlemezkeszámként határozzák meg (Raj, 2017). A 100 000/uL és 150 000/ul közötti thrombocytaszám gyakran látható egészséges embereknél (Adibi et al., 2007), és ez a küszöb csökkenti a terhességgel összefüggő enyhe "fiziológiás" thrombocytopenia miatti aggodalmat (Neunert et al., 2011).

Az immunthrombocytopenia lehet primer vagy másodlagos. Az elsődleges ITP a kirekesztés diagnózisa. A másodlagos ITP egy mögöttes betegség/állapot miatt fordul elő. A másodlagos ITP okai közé tartozik a fertőzés (CMV, Helicobacter pylori, HCV, HIV, Varicella zoster), szisztémás lupus erythematosus, antifoszfolipid szindróma, gyógyszer által kiváltott, limfoproliferatív rendellenességek, csontvelő-transzplantáció és vakcinázás után (Neunert et al., 2011). .

Az elsődleges ITP egy szerzett autoimmun betegség, amely fokozott vérlemezke-pusztulást és elégtelen vérlemezke-termelést okoz. Ehhez több mechanizmus is hozzájárulhat, beleértve az autoreaktív B-limfociták, a Th1/Tc1 polarizáció, a T-sejt által közvetített vérlemezke-lízis és a rendellenes keringő Treg-sejtek. Ezenkívül a DNS-metiláció részt vehet az ITP patofiziológiájában (Semple és mtsai, 2010, Wang és mtsai, 2011).

A DNS-metiláció a DNS-módosítás öröklődő, stabil és egyben reverzibilis módja; képes szabályozni a génexpressziót a nukleotidszekvenciák megváltoztatása nélkül (Huiyuan et al., 2013). A DNS-metilációt a DNS-metiltranszferázok (DNMT-k) közvetítik. A DNMT-csoportnak öt tagja van, köztük a DNMT3A és a DNMT3B (Okano et al., 1999). A DNMT3A és a DNMT3B de novo metilációt katalizál, és fontos a DNS metilációs mintázatának kialakításában az embrión belül és a magzati fejlődés során (Sawalha, 2008).

A DNS metilációs státusza részt vesz az immunválasz szabályozásában, az immunsejtek metilációs mintázatának elvesztése aberráns génexpresszió indukálásával autoimmun betegséget eredményez. Az ITP egy autoimmun betegség, számos immunhiányos, abnormális DNS-metilációval, amely szerepet játszik a betegség etiológiájában (Huiyuan et al., 2013). Chen és munkatársai, 2011, arra a következtetésre jutottak, hogy az aberráns DNS-metiláció részt vehet az ITP patogenezisében a genomiális DNS metilcitozin-koncentrációjának számszerűsítésével. Hipometilációs mintázatot találtak ITP-betegek CD4 T-sejtjeiben.

A DNMT3A és DNMT3B DNS-metiltranszferázokat különböző kromoszómákon lévő különböző gének kódolják (Sawalha, 2008). A DNMT3A génben sok egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) található, amelyek befolyásolhatják a DNMT3A enzim katalitikus aktivitását, beleértve a -448G/A SNP-t (Zhao et al., 2012). Huszonegy polimorfizmust azonosítottak a DNMT3B génben, köztük -149 C/T SNP és -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

Az Assiut Egyetemi Kórházban végzett korábbi tanulmányban (AbdelKader et al., 2018) a DNMT3A -448 G/A SNP A variáns allél szignifikánsan összefüggésbe hozható az elsődleges ITP kockázatának csökkenésével, míg a DNMT3B -149C/T SNP variáns T-allél. szignifikánsan összefüggött az elsődleges ITP kockázatának közel kétszeresével. Az összefüggés mögött meghúzódó mechanizmust azonban nem vizsgálták. A szerzők azt javasolták, hogy tanulmányozzák a DNMT-gének mRNS-expresszióját, a DNS-metil-transzferázok enzimaktivitását, a globális metilált DNS mennyiségi meghatározását és/vagy az elsődleges ITP-patogenezisben részt vevő metilációra érzékeny gének metilációs állapotát, hogy megértsék ezt az összefüggést.