Влияние SNP DNMT на метилирование ДНК при первичной ИТП

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — иммуноопосредованное приобретенное заболевание взрослых и детей, характеризующееся преходящим или стойким снижением числа тромбоцитов и, в зависимости от степени тромбоцитопении, повышенным риском кровотечения (Rodeghiero et al., 2009). Международные руководства определяют тромбоцитопению как количество тромбоцитов в периферической крови менее 100 000/мкл (Raj, 2017). Значения числа тромбоцитов между 100 000/мкл и 150 000/мкл часто обнаруживаются у практически здоровых людей (Adibi et al., 2007), и этот порог снижает опасения по поводу легкой «физиологической» тромбоцитопении, связанной с беременностью (Neunert et al., 2011).

Иммунная тромбоцитопения может быть первичной или вторичной. Первичная ИТП является диагнозом исключения. Вторичная ИТП возникает из-за основного заболевания/состояния. Причины вторичной ИТП включают инфекцию (ЦМВ, Helicobacter pylori, ВГС, ВИЧ, ветряную оспу), системную красную волчанку, антифосфолипидный синдром, лекарственные, лимфопролиферативные заболевания, посттрансплантацию костного мозга и поствакцинальные заболевания (Neunert et al., 2011). .

Первичная ИТП представляет собой приобретенное аутоиммунное заболевание, вызывающее как усиленное разрушение тромбоцитов, так и недостаточное образование тромбоцитов. Этому могут способствовать несколько механизмов, включая аутореактивные В-лимфоциты, поляризацию Th1/Tc1, опосредованный Т-клетками лизис тромбоцитов и аномальные циркулирующие Treg-клетки. Кроме того, метилирование ДНК может участвовать в патофизиологии ИТП (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

Метилирование ДНК — наследуемый, стабильный, а также обратимый способ модификации ДНК; он может регулировать экспрессию генов без изменения последовательности нуклеотидов (Huiyuan et al., 2013). Метилирование ДНК опосредуется ДНК-метилтрансферазами (DNMT). В группу DNMT входят пять членов, включая DNMT3A и DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A и DNMT3B катализируют метилирование de novo и важны для установления паттернов метилирования ДНК внутри эмбриона и во время развития плода (Sawalha, 2008).

Статус метилирования ДНК принимает участие в регуляции иммунного ответа, потеря паттерна метилирования в иммунных клетках приведет к аутоиммунному заболеванию, вызывая аберрантную экспрессию генов. ИТП представляет собой аутоиммунное заболевание со многими иммунодефицитами с аномальным метилированием ДНК, вовлеченным в этиологию заболевания (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, пришли к выводу, что аберрантное метилирование ДНК может принимать участие в патогенезе ИТП путем количественной оценки концентрации метилцитозина в геномной ДНК. Они обнаружили паттерн гипометилирования в Т-клетках CD4 пациентов с ИТП.

ДНК-метилтрансферазы DNMT3A и DNMT3B кодируются разными генами на разных хромосомах (Sawalha, 2008). Существует множество однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене DNMT3A, которые могут влиять на каталитическую активность фермента DNMT3A, включая SNP -448G/A (Zhao et al., 2012). В гене DNMT3B был идентифицирован 21 полиморфизм, включая -149 C/T SNP и -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

В предыдущем исследовании, проведенном в Университетской больнице Асьюта (AbdelKader et al., 2018), аллель варианта A DNMT3A-448 G/A SNP был значительно связан со снижением риска первичной ИТП, в то время как вариант T-аллеля DNMT3B-149C/T SNP была достоверно связана с почти двукратным увеличением риска первичной ИТП. Однако основной механизм этой ассоциации не был исследован. Авторы рекомендовали изучить экспрессию мРНК генов DNMT, ферментативную активность ДНК-метилтрансфераз, количественную оценку глобальной метилированной ДНК и/или статус метилирования чувствительных к метилированию генов, вовлеченных в первичный патогенез ИТП, чтобы понять эту связь.