DNMT SNP 对原发性 ITP 中 DNA 甲基化的影响

免疫性血小板减少症 (ITP) 是一种免疫介导的成人和儿童获得性疾病，其特征是血小板计数暂时或持续下降，并且根据血小板减少症的程度，出血风险增加（Rodeghiero 等人，2009 年）。 国际指南将血小板减少症定义为外周血血小板计数低于 100 000/uL（Raj，2017 年）。 100 000/uL 和 150 000/uL 之间的血小板计数值经常出现在明显健康的人群中（Adibi 等人，2007 年），这个阈值减少了对与怀孕相关的轻度“生理性”血小板减少症的担忧（Neunert 等人， 2011）。

免疫性血小板减少症可能是原发性或继发性的。 原发性 ITP 是一种排除性诊断。 继发性 ITP 因潜在的疾病/病症而发生。 继发性 ITP 的原因包括感染（CMV、幽门螺杆菌、HCV、HIV、水痘带状疱疹）、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、药物诱导、淋巴增生性疾病、骨髓移植后和疫苗接种后（Neunert 等人，2011 年） .

原发性 ITP 是一种获得性自身免疫性疾病，会导致血小板破坏增加和血小板生成不足。 不止一种机制可能对此有贡献，包括自身反应性 B 淋巴细胞、Th1/Tc1 极化、T 细胞介导的血小板裂解和异常循环 Treg 细胞。 此外，DNA 甲基化可能参与 ITP 的病理生理学（Semple et al., 2010, Wang et al., 2011）。

DNA甲基化是一种可遗传、稳定且可逆的DNA修饰方式；它可以在不改变核苷酸序列的情况下调节基因表达 (Huiyuan et al., 2013)。 DNA 甲基化由 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 介导。 DNMT 组有 5 个成员，包括 DNMT3A 和 DNMT3B (Okano et al., 1999)。 DNMT3A 和 DNMT3B 催化从头甲基化，它对胚胎内和胎儿发育过程中 DNA 甲基化模式的建立很重要 (Sawalha, 2008)。

DNA甲基化状态参与免疫反应的调节，免疫细胞中甲基化模式的丢失会诱导基因异常表达，导致自身免疫性疾病。 ITP是一种具有多种免疫缺陷的自身免疫性疾病，其病因涉及DNA甲基化异常（Huiyuan et al., 2013）。 Chen 等人，2011，通过量化基因组 DNA 的甲基胞嘧啶浓度得出异常 DNA 甲基化可能参与 ITP 发病机制的结论。 他们在 ITP 患者的 CD4 T 细胞中发现了低甲基化模式。

DNMT3A 和 DNMT3B DNA 甲基转移酶由不同染色体上的不同基因编码 (Sawalha, 2008)。 DNMT3A 基因中存在许多可能影响 DNMT3A 酶催化活性的单核苷酸多态性 (SNP)，包括 -448G/A SNP (Zhao et al., 2012)。 已在 DNMT3B 基因中鉴定出 21 个多态性，包括 -149 C/T SNP 和 -579 G/T SNP（Zhang et al., 2015）。

在 Assiut 大学医院之前的一项研究中（AbdelKader 等人，2018 年），DNMT3A -448 G/A SNP 变体 A 等位基因与原发性 ITP 风险降低显着相关，而 DNMT3B -149C/T SNP 变体 T 等位基因与原发性 ITP 风险增加近两倍显着相关。 然而，没有研究这种关联背后的潜在机制。 作者建议研究 DNMT 基因的 mRNA 表达、DNA 甲基转移酶的酶活性、全局甲基化 DNA 的定量和/或参与原发性 ITP 发病机制的甲基化敏感基因的甲基化状态，以了解这种关联。